阿贝西利杂质58

阿贝西利杂质58

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• 产品信息

• 产品编号：A066058

• 英文名：Abemaciclib Impurity 58

• 英文别名：6 - 溴 - 1 - 异丙基 - 2 - 甲基 - 1H - 苯并 [d] 咪唑 - 4 - 醇

• CAS 号：无

• 分子式：C₁₁H₁₃BrN₂O

• 分子量：269.14

• 优势

• 作为阿贝西利（Abemaciclib）的杂质 58，该化合物具备以下优势：
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• 结构明确且官能团与杂环特征显著：含 1H - 苯并 [d] 咪唑母核、6 位溴原子（-Br）、4 位羟基（-OH）、1 位异丙基（-CH (CH₃)₂）及 2 位甲基（-CH₃），与阿贝西利的核心差异在于母核类型及取代基（阿贝西利为 CDK4/6 抑制剂，含吡啶并嘧啶母核，无苯并咪唑、溴原子及 4 位羟基）。溴原子的强电负性、羟基的亲水性、苯并咪唑环的共轭疏水性形成显著理化差异，可通过反相 HPLC、超高效液相色谱（UPLC）等技术精准区分，为杂质检测提供特异性标志物；

• 稳定性与溯源性强：苯并咪唑环的刚性共轭结构、C-Br 键及羟基的化学惰性（中性条件下）使其稳定性较高，且作为阿贝西利合成中苯并咪唑类中间体烷氧基化不完全或脱保护过度的副产物（如叔丁氧基脱保护后未进一步修饰），能直接反映中间体修饰工艺的准确性，助力追溯烷氧基化反应效率或脱保护条件偏差；

• 检测灵敏度高：苯并咪唑环的共轭体系在紫外区有强吸收（240-280nm），结合溴原子的特征质谱响应（m/z 270 [M+H]⁺、272 [M+2+H]⁺，溴同位素丰度比≈1:1）及羟基的极性辅助作用，可通过 LC-MS 实现痕量分析（检测限达 ppb 级），适配 CDK4/6 抑制剂的卤代含羟基杂环类杂质检测体系。

• 应用

• 药物质量控制：在阿贝西利原料药及片剂生产中，作为杂质对照品鉴别和定量 Abemaciclib Impurity 58，评估苯并咪唑类含羟基卤代杂质的残留水平，确保符合药品质量标准对杂质限度的控制要求（通常 < 0.1%）；

• 合成工艺优化：通过监测该杂质的含量，优化阿贝西利合成中苯并咪唑中间体的烷氧基化条件（如控制叔丁醇钠用量、反应温度），减少 “烷氧基化不完全导致羟基残留” 的副反应，提高目标烷氧基取代中间体的专一性；

• 中间体纯度监控：用于验证阿贝西利合成中苯并咪唑类关键中间体（如 4 - 烷氧基 - 6 - 溴苯并咪唑）的纯度，避免因羟基残留杂质干扰后续吡啶并嘧啶母核构建反应，保障终产品质量。

• 背景描述

• 阿贝西利是含吡啶并嘧啶母核的 CDK4/6 抑制剂，其合成需经多步杂环构建与官能团修饰，苯并咪唑类化合物是部分关键中间体的结构前体。在中间体合成阶段，若 6 - 溴 - 4 - 烷氧基 - 1 - 异丙基 - 2 - 甲基苯并咪唑（目标中间体）发生脱保护过度（如叔丁氧基在酸性条件下过早脱除），或烷氧基化反应未完全（4 位羟基未转化为烷氧基），则会生成 6 - 溴 - 1 - 异丙基 - 2 - 甲基 - 1H - 苯并 [d] 咪唑 - 4 - 醇，即 Abemaciclib Impurity 58。该杂质因与阿贝西利共享杂环合成原料，可能随反应流程残留至终产品中，不仅影响药品纯度，还可能因羟基的活性基团特性干扰药物代谢，因此对其检测和控制是阿贝西利质量保障的关键环节。

• 研究现状

• 当前研究聚焦于：
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• 检测方法优化：开发反相 HPLC 方法，采用 C18 色谱柱（如 Agilent ZORBAX SB-C18）与梯度洗脱（乙腈 - 0.1% 甲酸水体系，流速 1.0mL/min），利用羟基与溴原子的理化差异，实现该杂质与阿贝西利、其他苯并咪唑杂质的基线分离，检测限低至 0.05 ppb；同时优化 LC-MS/MS 方法，通过选择反应监测（SRM）模式（母离子 m/z 270/272，子离子 m/z 224/226）提升检测特异性；

• 生成机制解析：通过模拟不同脱保护条件（如盐酸浓度、反应温度）及烷氧基化试剂用量，研究该杂质的生成动力学，阐明 4 位烷氧基脱保护转化为羟基的反应路径，明确酸性条件（pH<3）是促进脱保护、生成杂质的关键因素；

• 控制策略研究：通过优化脱保护工艺（如采用弱酸性条件、缩短反应时间）、提高烷氧基化试剂（如叔丁醇钠）的摩尔比（≥1.2:1），将该杂质的含量控制在 0.08% 以下；同时引入中间体纯化步骤（如硅胶柱层析），进一步去除羟基残留杂质；

• 结构确证技术：采用核磁共振氢谱（¹H-NMR）、碳谱（¹³C-NMR）验证 4 位羟基（δ 9.5-10.0 ppm，羟基特征峰）及 6 位溴原子的取代位点，结合高分辨质谱（HRMS）确认溴同位素丰度比，明确与阿贝西利的结构差异，为杂质鉴定提供权威依据。

联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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