N-亚硝基比拉斯汀杂质2

N-亚硝基比拉斯汀杂质2

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• N - 亚硝基比拉斯汀杂质 2（产品编号：B037082）

• 1. 产品信息

• 产品编号：B037082

• 英文名：N-Nitroso Bilastine Impurity 2

• 英文别名：1-(2-ethoxyethyl)-2-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-1H-benzo [d] imidazole

• CAS 号：无

• 分子式：C16H22N4O2

• 分子量：302.37

• 2. 优势

• 结构辨识度高：纯度经严格验证，明确含亚硝基（-NO）、哌啶环、苯并咪唑环及 2 - 乙氧基乙基特征结构，与比拉斯汀主峰（含哌啶环但无亚硝基，且侧链为羧酸酯结构）差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照，避免与其他合成杂质（如去乙氧基比拉斯汀、无亚硝基哌啶中间体）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，苯并咪唑环与哌啶环的碳 - 氮键连接稳定，无明显水解或构型变化，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配抗组胺药杂质分析的长期实验需求。

• 溶解性与分离性优：分子兼具极性亚硝胺官能团（提升水溶性）与疏水杂环（苯并咪唑、哌啶）及脂肪链（乙氧基乙基），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 甲酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）或液相色谱 - 质谱联用（LC-MS）技术，能与比拉斯汀主峰及制剂辅料（如片剂中的微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测灵敏度满足痕量分析需求。

• 3. 应用

• 杂质监控核心场景：用于比拉斯汀原料药及片剂的质量控制，重点监测亚硝胺类杂质含量 —— 作为第二代抗组胺药，比拉斯汀需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药安全风险（如增加肝肾代谢负担或长期暴露的致癌隐患）。

• 工艺优化参照依据：辅助排查杂质生成源头，例如合成过程中 “2-(哌啶 - 4 - 基)-1-(2-ethoxyethyl)-1H - 苯并咪唑” 中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产环境中亚硝酸盐残留等问题，通过调整反应 pH（控制在中性）、选用高纯度中间体等参数，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 等检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对比拉斯汀制剂的复杂基质，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 303.2→214.1 的特征离子对），实现 ng 级微量定量，满足医药行业对痕量亚硝胺杂质的分析标准。

• 4. 背景描述

• 比拉斯汀是第二代高选择性外周组胺 H1 受体拮抗剂，因无中枢镇静作用、耐受性好，临床用于治疗成人及 12 岁以上青少年的过敏性鼻炎、慢性自发性荨麻疹，患者常需连续用药数周以控制过敏症状。N - 亚硝基比拉斯汀杂质 2 是比拉斯汀生产或储存过程中的典型亚硝胺类杂质：生产阶段，若含哌啶环的苯并咪唑中间体与亚硝化物质（如酸性条件下的亚硝酸酯）接触，哌啶环氮原子易被亚硝基修饰；储存阶段，若制剂中含亚硝酸盐类辅料或长期暴露于氧化性环境，也可能诱发该杂质生成。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与致癌风险，且比拉斯汀用药人群涵盖青少年（身体代谢系统尚未完全成熟），杂质的存在会显著放大用药安全隐患。因此，对该杂质的研究与控制，是保障过敏患者用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，通过 C18 反相色谱柱（如 ACQUITY UPLC BEH C18）与甲酸 - 乙腈梯度洗脱，可实现杂质与主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 303.2（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 214.1（苯并咪唑 - 哌啶片段），检出限可达 0.001 μg/mL，远优于 HPLC-UV（检出限通常＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成依赖 “酸性条件 + 亚硝化试剂” 的双重触发 —— 比拉斯汀合成中若使用醋酸调节反应 pH，或中间体提纯不彻底（残留亚硝酸），哌啶环氮原子会发生亚硝化反应（-NH-→-N (NO)-）；储存中若制剂吸潮导致局部酸性环境，也会加速杂质生成。基于此，工艺优化方向已明确为 “弱碱性反应体系 + 中间体精制除杂 + 避光密封包装”。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质的长期暴露会增加肝脏、泌尿系统肿瘤风险，其每日允许摄入量（PDE）被建议设定为 0.001 μg/kg；目前，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）已在比拉斯汀质量标准中新增亚硝胺杂质筛查项，该杂质的限量标准正逐步统一为 “不得过 0.0001%”，相关研究数据已成为药典修订的核心依据。

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