N-亚硝基达沙替尼 新品

N-亚硝基达沙替尼

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• N - 亚硝基达沙替尼（产品编号：D015061）

• 1. 产品信息

• 产品编号：D015061

• 英文名：N-Nitroso Dasatinib

• 英文别名：N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(4-(2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-yl)(nitroso) amino) thiazole-5-carboxamide

• CAS 号：无

• 分子式：C22H25ClN8O3S

• 分子量：517.00

• 2. 优势

• 结构专属与纯度可靠：纯度经高效液相色谱（HPLC）与质谱（MS）双重验证，明确含亚硝基（-NO）、噻唑环、嘧啶环、哌嗪环及 2 - 氯 - 6 - 甲基苯基特征结构，与达沙替尼主峰（无亚硝基，氨基直接连接嘧啶环）结构差异显著，可作为亚硝胺类杂质的专属对照品，避免与其他合成杂质（如去羟基乙基达沙替尼、无氯取代类似物）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗肿瘤药检测：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，噻唑环、嘧啶环与酰胺键的连接稳定，无明显水解或氧化降解，能保障多批次检测数据的重复性与准确性 —— 适配达沙替尼长期储存（抗肿瘤药需长期用药）的杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性官能团（亚硝胺、羟基、酰胺键）与疏水杂环（噻唑、嘧啶、哌嗪）及芳环（2 - 氯 - 6 - 甲基苯基），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 三氟乙酸等常用检测溶剂；通过反相高效液相色谱（RP-HPLC）或超高效液相色谱 - 串联质谱（UPLC-MS/MS），能与达沙替尼主峰及制剂辅料（如胶囊剂中的乳糖、硬脂酸镁）实现基线分离，检测灵敏度满足痕量（ng 级）分析要求。

• 3. 应用

• 核心质量控制场景：用于达沙替尼原料药及胶囊剂的杂质监控，重点检测亚硝胺类杂质含量 —— 作为酪氨酸激酶抑制剂（治疗慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病），达沙替尼需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或骨髓抑制副作用叠加）。

• 工艺优化的关键参照：辅助排查杂质生成源头，例如合成过程中 “6-(4-(2 - 羟基乙基) 哌嗪 - 1 - 基)-2 - 甲基嘧啶 - 4 - 胺” 中间体与亚硝化试剂（如亚硝酸异戊酯）接触、生产环境中亚硝酸盐残留等问题，通过调整反应 pH（控制在中性偏碱）、选用高纯度中间体、采用惰性气体保护等参数，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于 UPLC-MS/MS 检测方法的验证，确认方法的检出限（LOD）、定量限（LOQ）、线性范围及回收率 —— 针对达沙替尼制剂的复杂基质，可通过优化质谱多反应监测（MRM）参数（如监测 m/z 518.1→386.1 的特征离子对，对应亚硝胺 - 嘧啶片段），实现 0.0001% 限量标准下的精准定量，满足医药行业对痕量亚硝胺杂质的分析要求。

• 4. 背景描述

• 达沙替尼是一种强效口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制 BCR-ABL 融合蛋白及 SRC 家族激酶活性，临床用于治疗费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓系白血病（CML）慢性期、加速期及急变期，以及 Ph + 急性淋巴细胞白血病（ALL），患者需长期服药以控制病情进展（部分患者需持续用药数年）。
• N - 亚硝基达沙替尼是达沙替尼生产或储存过程中生成的典型亚硝胺类杂质：生产阶段，若含氨基的嘧啶中间体（如 6-(4-(2 - 羟基乙基) 哌嗪 - 1 - 基)-2 - 甲基嘧啶 - 4 - 胺）在酸性条件下与亚硝化物质接触，氨基易被亚硝基修饰形成 - N (NO)- 结构；储存阶段，若制剂长期暴露于光照、高温环境，或辅料中含亚硝酸盐类成分，也可能诱发达沙替尼分子中的氨基发生亚硝化反应。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与致癌风险，且达沙替尼用药人群（白血病患者）免疫力较低、需长期用药，杂质的存在会显著放大用药安全隐患。因此，对该杂质的研究与控制，是保障肿瘤患者用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为 UPLC-MS/MS，采用 C18 反相色谱柱（如 Waters ACQUITY UPLC HSS T3），以 0.1% 甲酸水 - 乙腈为流动相进行梯度洗脱，可在 10 分钟内实现杂质与主峰的快速分离；质谱端采用电喷雾电离（ESI+），监测分子离子峰 m/z 518.1（[M+H]+，含氯同位素峰 m/z 520.1）及特征碎片峰 m/z 386.1（亚硝胺 - 嘧啶 - 哌嗪片段），检出限可达 0.001 μg/mL，远优于传统 HPLC-UV（检出限＞0.1 μg/mL），能满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “氨基供体（达沙替尼或其中间体）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如合成中的醋酸体系）会促进亚硝化试剂（如亚硝酸根）转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与嘧啶环上的氨基发生亲电取代反应形成亚硝基。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如三乙胺调节 pH 至 8-9）、使用无亚硝胺风险的辅料（如替换含亚硝酸盐的抗氧剂）、对原料药进行真空包装避光储存。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏肿瘤；目前，FDA 已将其列为达沙替尼需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在达沙替尼质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量要求（拟设定为＜0.0001%），现有研究数据为标准制定提供了核心毒理学与分析学支撑。

• 联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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