贝达喹啉杂质3 新品

贝达喹啉杂质3

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• 贝达喹啉杂质 3（产品编号：B019003）

• 1. 产品信息

• 产品编号：B019003

• 英文名：Bedaquiline Impurity 3

• 英文别名：(3S,4R)-4-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-3-hydroxy-N,N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yl)-4-phenylbutan-1-amine oxide（注：(3S,4R) 表示 3 位、4 位碳为双手性构型，与贝达喹啉手性中心一致；核心结构为贝达喹啉的叔胺氮原子被氧化形成的 N - 氧化物，保留 6 - 溴 - 2 - 甲氧基喹啉、1 - 萘基、苯基及羟基特征片段，区别于贝达喹啉的叔胺结构）

• CAS 号：654654-93-0

• 分子式：C32H31BrN2O3

• 分子量：571.5

• 2. 优势

• 双手性结构专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含 (3S,4R) 双手性构型、N - 氧化物（-N⁺(CH₃)₂-O⁻）、6 - 溴喹啉、萘基及苯基特征结构，与贝达喹啉主峰（含叔胺 - N (CH₃)₂，无氧化结构）差异显著，可作为氧化降解类双手性杂质的专属对照，避免与其他杂质（如 (3R,4S) 异构体、脱溴杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配抗结核药检测场景：在避光、干燥、常温（15-25℃）储存条件下，N - 氧化物结构稳定，不易发生还原分解；双手性构型无消旋风险，羟基、醚键与芳环连接牢固，无明显水解或溴取代脱落现象，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配贝达喹啉原料药及片剂的长期质量监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性 N - 氧化物与羟基（提升水溶性）、疏水多芳环（喹啉、萘基、苯基）（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 乙腈、二氯甲烷等常用检测溶剂；通过手性 HPLC（如 Chiralpak AD-H 柱）或反相 HPLC，以乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与贝达喹啉主峰及制剂辅料（如微晶纤维素、硬脂酸镁）实现基线分离，检测限可达 μg 级，满足降解杂质常规监控需求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于贝达喹啉原料药及片剂的质量控制，重点监测双手性 N - 氧化物类氧化降解杂质含量 —— 作为二芳基喹啉类抗结核药（治疗耐多药结核病 MDR-TB），贝达喹啉在储存中易因接触氧气、光照发生叔胺氧化，该杂质的精准检测可避免因超标影响药效（N - 氧化物无结核分枝杆菌抑制活性）或增加肝脏代谢负担（结核病患者常需联合用药）。

• 储存与工艺优化参照：辅助排查杂质生成源头，例如原料药储存中包装密封性不足（接触空气）、生产过程中高温暴露（＞40℃）、设备材质释放氧化性物质等问题，通过优化包装（采用避光密封铝塑泡罩）、控制生产温度（＜30℃）、选用惰性材质设备，减少该氧化杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于手性 HPLC 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-20 μg/mL）、回收率（95%-105%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对片剂中辅料的基质干扰，可通过 LC-MS 监测分子离子峰 m/z 572.2（[M+H]+，含溴同位素峰）及特征碎片峰 m/z 458.1（失去萘基片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 贝达喹啉是全球首个上市的二芳基喹啉类抗结核药，通过抑制结核分枝杆菌 ATP 合成酶阻断能量代谢，临床用于治疗成人耐多药结核病（MDR-TB），尤其适用于对一线抗结核药（如异烟肼、利福平）耐药的患者，需长期服药（通常 24 周）以控制感染，用药人群多伴随免疫力低下，对药物杂质的耐受性极低。
• 贝达喹啉杂质 3 是贝达喹啉的典型双手性氧化降解杂质：贝达喹啉分子含叔胺侧链（-N (CH₃)₂），在储存过程中若接触氧气、紫外线或高温，叔胺氮原子易被氧化形成 N - 氧化物结构；且因分子含 (3S,4R) 双手性中心，氧化过程中虽手性构型相对稳定，但仍需监控是否伴随少量 (3R,4S) 异构体生成。该杂质无抗结核活性，且因极性与原药差异大，可能在体内蓄积，加重结核病患者肝脏代谢负担（尤其联合使用其他肝毒性药物时）。
• 由于耐多药结核病治疗选择有限，药物杂质不仅影响疗效，还可能间接导致治疗失败或耐药性加剧。因此，对该双手性氧化降解杂质的研究与控制，是保障耐多药结核病患者用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）对抗结核药杂质控制要求的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为手性 HPLC-UV 与 UPLC-MS/MS 联用，手性 HPLC 采用 Chiralpak AD-H 柱，以正己烷 - 乙醇 - 二乙胺（75:25:0.1）为流动相，检测波长 260 nm（喹啉环与萘基特征吸收），可实现 (3S,4R) 与 (3R,4S) 构型的基线分离，定量限（LOQ）达 0.05 μg/mL；UPLC-MS/MS 则通过监测 m/z 572.2→458.1→374.0 的多级特征离子，进一步提升灵敏度至 ng 级，有效规避制剂辅料干扰，满足 “氧化降解杂质限量＜0.5%” 的常规要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成依赖 “氧化条件 + 手性稳定性”—— 氧气是核心氧化剂，紫外线（尤其是 254 nm 波长）会加速叔胺氮原子电子转移，高温（＞40℃）会提升反应速率；(3S,4R) 双手性中心因受周围芳环空间位阻保护，氧化过程中消旋率＜0.2%，主要以 (3S,4R) 构型存在。基于此，工艺与储存优化方向已明确为：原料药采用真空避光包装、制剂添加金属螯合剂（如 EDTA-2Na）、储存环境控制温度（15-25℃）并避光。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质无急性毒性，对结核分枝杆菌无抑制活性，长期高剂量暴露可能轻微影响肝细胞线粒体功能；目前，FDA 已在贝达喹啉的药品说明书中提及该氧化杂质的监控要求，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在贝达喹啉质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量与手性检测要求（拟设定限量＜0.5%，手性纯度＞99.5%），现有研究数据为标准制定提供了核心依据。

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联系方式：杜经理 TEL: 17320513646(微信同号)    QQ: 2853567688

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