((2-((5-fluoro-4-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)pyridin-2-yl)amino)pyridin-4-yl)methyl)(imino)(methyl)-l6-sulfanone

一、作为激酶抑制剂（核心应用）

• ALK（间变性淋巴瘤激酶）：抑制 ALK 激酶活性，阻断下游信号通路，用于治疗 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、淋巴瘤等。

• ROS1 融合蛋白：对 ROS1 重排的肿瘤细胞有显著抑制效果，是 ROS1 阳性肿瘤的潜在治疗药物。

• RET 激酶：可抑制 RET 基因突变或融合导致的肿瘤增殖，用于甲状腺髓样癌、肺癌等研究。

二、在抗肿瘤药物研发中的价值

• 先导化合物优化：作为 ALK/ROS1/RET 多靶点抑制剂的先导结构，可通过结构修饰改善活性、选择性、药代动力学性质和安全性。

• 克服耐药性：针对一代 ALK 抑制剂（如克唑替尼）的耐药突变（如 L1196M、G1202R 等），该化合物可作为研发新一代抑制剂的基础。

• 联合用药潜力：与化疗药物、免疫检查点抑制剂等联合使用，可能增强抗肿瘤效果，降低耐药风险。

三、作为药物化学砌块

• 用于合成更复杂的多靶点激酶抑制剂，如引入不同取代基优化激酶选择性。

• 作为分子探针，研究 ALK/ROS1/RET 激酶的生物学功能、信号通路及耐药机制。

• 用于构建化合物库，进行高通量筛选，寻找新型抗肿瘤药物。

四、生物活性研究工具

• 在细胞实验中，用于验证 ALK/ROS1/RET 激酶在肿瘤发生发展中的作用。

• 在动物模型中，评估其抗肿瘤 efficacy、安全性和药代动力学特征，为临床前研究提供数据。

• 作为阳性对照，用于筛选和评价其他激酶抑制剂的活性与选择性。

五、结构特点与优势

• 含氟取代基：氟原子的引入增强了分子的脂溶性、代谢稳定性和与靶点的亲和力。

• 亚磺酰亚胺基团：提供独特的氢键相互作用和电子效应，提升激酶抑制活性和选择性。

• 吡啶胺骨架：是激酶抑制剂的经典结构，利于与激酶活性位点形成关键相互作用。

六、应用示例

• 用于 ALK 阳性 NSCLC 细胞系（如 H3122、H2228）的增殖抑制实验，IC50 可达纳摩尔级别。

• 在 ROS1 融合基因小鼠模型中，可显著抑制肿瘤生长，延长生存期。

• 作为工具化合物，研究 ALK 激酶构象变化与耐药突变的关系。