N-亚硝基雷米普利 新品

N-亚硝基雷米普利

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• N - 亚硝基雷米普利（产品编号：R043012）

• 1. 产品信息

• 产品编号：R043012

• 英文名：N-Nitroso Ramipril

• 英文别名：(2S,3aS,6aS)-1-((S)-2-(((S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)(nitroso) amino) propanoyl) octahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic acid（注：含 (2S,3aS,6aS) 及两个 (S) 共三个手性构型，与雷米普利手性中心一致；核心结构含亚硝基（-N-NO）、八氢环戊并 [b] 吡咯环、苯丁酰氧基及羧基，是雷米普利（ACEI 类降压药）合成或储存中生成的亚硝胺类杂质，区别于雷米普利的无亚硝基氨基结构）

• CAS 号：无

• 分子式：C23H31N3O6

• 分子量：445.51

• 2. 优势

• 三手性结构专属与纯度双优：纯度经手性 HPLC 与 LC-MS 双重验证，明确含 (2S,3aS,6aS)/(S)/(S) 三手性构型、亚硝基、八氢环戊并 [b] 吡咯母核及苯丁酰氧基特征结构，与雷米普利主峰（含氨基，无亚硝基）差异显著，可作为亚硝胺类手性杂质的专属对照，避免与其他杂质（如非对应异构体、去苯丁酰基杂质）交叉干扰，确保定性定量结果精准。

• 稳定性适配 ACEI 类药物检测场景：在避光、干燥、低温（2-8℃）储存条件下，亚硝基不易发生还原分解，三手性构型无消旋风险，酰胺键、酯键与环结构连接牢固，无明显水解或氧化分解，能保障多批次检测数据的重复性与准确性，适配雷米普利原料药及片剂的痕量杂质监控需求。

• 溶解性与分离性能优异：分子兼具极性亚硝基、羧基及酯基（提升水溶性）、疏水苯环与环烷烃（增强有机溶解性），可溶于甲醇 - 水、乙腈 - 0.1% 甲酸等常用检测溶剂；通过手性 HPLC（如 Chiralpak IA 柱）或反相 HPLC，以乙腈 - 磷酸水梯度洗脱，能与雷米普利主峰及制剂辅料（如乳糖、微晶纤维素）实现基线分离，检测限可达 ng 级，满足亚硝胺类痕量杂质监控要求。

• 3. 应用

• 核心杂质监控场景：用于雷米普利原料药及片剂的质量控制，重点监测亚硝胺类手性杂质含量 —— 作为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）（治疗高血压、充血性心力衰竭），雷米普利需符合全球药品监管对 “潜在遗传毒性杂质” 的严格要求，该杂质的精准检测可避免因超标引发的用药风险（如增加长期用药患者的致癌隐患或肾脏毒性叠加）。

• 工艺优化与源头控制：辅助排查杂质生成源头，例如雷米普利合成中 “含氨基的八氢环戊并 [b] 吡咯中间体” 与亚硝化试剂（如亚硝酸钠）接触、生产过程中酸性环境（如 pH＜5）诱发亚硝化反应、储存中包装密封性不足接触空气等问题，通过调整工艺 pH（控制在中性偏碱）、选用无亚硝胺风险辅料、采用避光密封包装，减少该杂质的生成量。

• 检测方法开发与验证：作为标准品用于手性 HPLC 或 LC-MS 检测方法的验证，确认方法的线性范围（通常为 0.1-20 μg/mL）、回收率（95%-105%）及手性分离度（Rs＞1.5）—— 针对片剂中辅料的基质干扰，可通过 LC-MS 监测分子离子峰 m/z 446.3（[M+H]+）及特征碎片峰 m/z 328.2（失去苯丁酰氧基片段），提升检测特异性与灵敏度。

• 4. 背景描述

• 雷米普利是一种长效 ACEI 类药物，通过抑制血管紧张素转换酶，减少血管紧张素 Ⅱ 生成，降低外周血管阻力，临床用于治疗原发性高血压、继发性高血压及充血性心力衰竭，也用于心肌梗死后的二级预防，用药人群多为中老年人（常伴随肝肾功能减退），对药物杂质的耐受性极低。
• N - 亚硝基雷米普利是雷米普利合成或储存过程中生成的典型亚硝胺类手性杂质：雷米普利的合成需多步引入手性中心，其中含氨基的中间体若在酸性条件下与亚硝化试剂（如生产中的亚硝酸酯、环境中的亚硝酸盐）接触，氨基上的氢原子易被亚硝基取代形成 - N-NO 结构；此外，雷米普利制剂长期储存于高温、光照环境，也可能诱发药物分子中的氨基片段转化为亚硝胺杂质，且因分子含多个手性中心，杂质仍保持与原药一致的手性构型。
• 由于亚硝胺类化合物具有明确的潜在遗传毒性与长期致癌风险，且雷米普利用药人群（高血压、心衰患者）常需终身服药，杂质的存在会显著放大用药安全隐患（如影响降压疗效、加重肾损伤）。因此，对该亚硝胺手性杂质的研究与控制，是保障 ACEI 类药物用药安全、符合 FDA（美国食品药品监督管理局）、EMA（欧洲药品管理局）亚硝胺杂质指南的关键环节。

• 5. 研究现状

• 检测技术成熟度：当前主流检测方法为手性 HPLC-UV 与 UPLC-MS/MS 联用，手性 HPLC 采用 Chiralpak IA 柱，以正己烷 - 乙醇 - 二乙胺（70:30:0.1）为流动相，检测波长 215 nm（羧基与酯基特征吸收），可实现目标手性构型与其他异构体的基线分离，定量限（LOQ）达 0.05 μg/mL；UPLC-MS/MS 则通过监测 m/z 446.3→328.2→238.1 的多级特征离子，进一步提升灵敏度至 ng 级，有效规避制剂辅料干扰，满足 “亚硝胺杂质限量＜0.0001%” 的严格监管要求。

• 生成机制明确性：研究证实，该杂质的生成需满足 “氨基供体（雷米普利中间体或药物分子）+ 亚硝化试剂 + 酸性条件” 三要素 —— 酸性环境（如生产中的醋酸体系、储存中的微量水分与二氧化碳形成的弱酸性环境）会促进亚硝化试剂转化为活性亚硝化物种（NO+），进而与氨基氮原子发生亲电取代反应形成亚硝基；且反应速率随温度升高（＞30℃）与亚硝化试剂浓度增加而加快，手性构型因空间位阻保护未发生消旋。基于此，工艺优化方向已明确为：采用弱碱性反应体系（如用三乙胺调节 pH 至 7-8）、使用高纯度无亚硝酸盐原料、对制剂采用避光防潮包装并控制储存温度（15-25℃）。

• 安全性与标准进展：毒理学研究显示，该杂质在体外 Ames 试验中呈阳性（提示遗传毒性），长期动物实验表明高剂量暴露可能诱发肝脏、肾脏肿瘤；目前，FDA 已将其列为雷米普利需重点监控的亚硝胺杂质，USP（美国药典）、EP（欧洲药典）在雷米普利质量标准修订中，正逐步纳入该杂质的限量与手性检测要求（拟设定限量＜0.0001%，手性纯度＞99.5%），现有研究数据为标准制定提供了核心依据。

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