FAPI-46的靶头部分基于优化的喹啉-甘氨酰-氰基吡咯烷骨架,其核心结构为(S)-N-(2-(2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(甲基(3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基)喹啉-4-甲酰胺。该靶头通过将喹啉6号位的氧原子替换为甲基化氮原子实现关键创新,这一生物电子等排策略显著降低了唾液腺等正常组织的非特异性摄取,同时维持了对FAP活性位点的高亲和力。其作用机制依赖于氰基与FAP丝氨酸催化三联体中的亲核丝氨酸残基形成可逆的共价键结合,而喹啉环和吡咯烷结构则通过疏水相互作用和氢键精准嵌入酶的底物结合口袋。这种特异性结合使得FAPI-46能够高效靶向肿瘤微环境中过度表达的FAP,为后续放射性核素的精准递送奠定分子基础。
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