DT2216

一、核心作用机制（PROTAC “借刀杀癌”）

• 靶标：BCL‑XL（Bcl‑2 家族抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中高表达，驱动耐药与存活）。

• 机制：分子两端分别结合BCL‑XL与VHL E3 泛素连接酶，形成三元复合物；给 BCL‑XL 标记泛素标签，被蛋白酶体识别并彻底降解。

• 优势：降解而非抑制，可彻底消除靶蛋白功能；对 BCL‑XL 高依赖肿瘤强效，而血小板毒性远低于传统 BCL‑XL 抑制剂（如 ABT263），因血小板 VHL 表达极低。

二、主要生物活性与抗肿瘤作用

1. 强效杀伤 BCL‑XL 依赖肿瘤：血液肿瘤（白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）与实体瘤（肺癌、胃癌、胰腺癌等）。

2. 克服耐药：对 ABT263 耐药、BCL‑XL 扩增或高表达肿瘤仍有效。

3. 体内抑瘤：单药或联合化疗 / 靶向药，显著抑制异种移植瘤生长，无明显血小板减少。

4. 协同增效：与 KRAS 抑制剂（如 Sotorasib）、化疗药等联用，抗肿瘤效果更强。

三、结构与基本信息

• CAS 号：2365172‑42‑3。

• 分子式：C₇₇H₉₆ClF₃N₁₀O₁₀S₄，分子量：1542.36。

• 组成：由Navitoclax 衍生物（BCL‑XL 配体）、连接链（Linker）、VHL 配体三部分构成。

四、研发阶段

• 由 Dialectic Therapeutics 开发，目前处于 I 期临床试验，用于复发 / 难治性血液肿瘤与晚期实体瘤。