PAOPA

一、基本信息

• 全称：3-Phenyl-1-propanoyl-L-prolyl-L-leucyl-glycinamide

• 分子式：C₁₁H₁₈N₄O₃，分子量：254.29

• 来源：内源性三肽 **PLG（脯氨酸 - 亮氨酸 - 甘氨酸酰胺）** 的构象限制类似物，活性比 PLG 强 100–1000 倍。

• 靶点：多巴胺 D2 受体（D2R），结合位点与多巴胺（正构位点）不同，为变构位点。

二、核心作用（机制 + 功能）

1. 多巴胺 D2 受体正向变构调节（最核心）

• 提高 D2 受体高亲和力态（D2High）比例，增强多巴胺激动剂结合，放大生理多巴胺信号（不影响拮抗剂结合）。

• 不直接激活受体，仅增强内源性多巴胺效能，降低过度激活风险。

• 分子层面：下调 GRK2、β-arrestin-3，上调 ERK1/2 磷酸化，调控受体内化与信号传导。

2. 精神分裂症（抗精神病，临床前强效）

• 逆转苯丙氨酸 / MK-801 模型的行为异常：前脉冲抑制（PPI）恢复、社交缺陷改善、多动减少。

• 同时改善阳性、阴性、认知症状（传统抗精神病药对阴性 / 认知效果差）。

• 低剂量（0.5–1 mg/kg）长效，副作用少（无锥体外系反应、体重增加）。

3. 帕金森病（多巴胺增强 + 运动保护）

• 增强左旋多巴（L-DOPA）疗效，减少剂量与 “开关” 现象。

• 保护多巴胺能神经元，延缓疾病进展。

4. 迟发性运动障碍（TD，抗锥体外系副作用）

• 预防 / 逆转氟哌啶醇诱导的不自主运动（如空嚼、舔唇）。

• 机制：平衡 D2 受体信号，缓解抗精神病药导致的受体超敏。

5. 其他神经保护

• 抗抑郁 / 抗焦虑：调节多巴胺 - 谷氨酸平衡。

• 神经可塑性：促进树突生长、突触修复。