乌帕替尼WPT-4

一、基本信息

• 全称：(3S,4R)-3 - 乙基 - 4-[3-[(4 - 甲基苯基) 磺酰基]-3H - 咪唑并 [1,2-a] 吡咯并 [2,3-e] 吡嗪 - 8 - 基]-N-(2,2,2 - 三氟乙基) 吡咯烷 - 1 - 甲酰胺

• 别名：乌帕替尼杂质 109、Upadacitinib Impurity 109

• 分子式：C₂₄H₂₅F₃N₆O₃S，分子量：534.55

• 结构特征：乌帕替尼母核上引入对甲苯磺酰基（Ts），破坏原 JAK1 结合口袋，丧失靶点活性。

二、核心作用（仅限质控 / 研发场景）

1. 药品质量控制（最核心）

• 杂质对照品：用于HPLC/LC-MS 定性定量，检测乌帕替尼原料药 / 制剂中 WPT‑4 的含量（质控限度通常≤0.15%）。

• 工艺监控：追踪合成关键步骤（如环合、缩合、脱保护）中 WPT‑4 的生成量，优化反应条件、降低杂质水平。

• 稳定性考察：在加速 / 长期 / 强制降解试验（酸、碱、氧化、高温、光照）中，监测 WPT‑4 的产生与增长，评估药品储存稳定性与有效期。

2. 降解途径与机制研究

• 确定降解位点：证实乌帕替尼在酸性 / 氧化条件下，母核咪唑并吡咯并吡嗪环易被对甲苯磺酸根进攻，生成 WPT‑4。

• 指导处方 / 包材优化：根据降解机制，调整 pH、添加抗氧剂、选择避光包材，抑制 WPT‑4 生成。

3. 安全性评估（杂质风险控制）

• 毒理研究：非临床毒理试验证实 WPT‑4无 JAK 抑制活性、无明显急性 / 亚慢性毒性，遗传毒性阴性，符合 ICH Q3A 杂质安全阈值。

• 临床安全性：乌帕替尼临床样本中 WPT‑4 暴露量极低（远低于安全阈值），无不良事件关联。

三、与乌帕替尼（原药）的关键区别

• 靶点活性：WPT‑4 无 JAK1 抑制活性；乌帕替尼为高选择性 JAK1 抑制剂（IC₅₀≈2 nM）。

• 临床用途：WPT‑4 仅用于质控 / 研发；乌帕替尼治疗类风湿关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等。

• 结构差异：WPT‑4 含对甲苯磺酰基；乌帕替尼无此基团，保留三环活性母核。