(8R)-5,6,7,8-四氢-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1,2,4-三唑并[4,3-A]吡嗪

一、基本信息

• 全称：(8R)-5,6,7,8 - 四氢 - 8 - 甲基 - 3-(3 - 甲基 - 1,2,4 - 噻二唑 - 5 - 基)-1,2,4 - 三唑并 [4,3-A] 吡嗪

• 分子式：C₉H₁₂N₆S，分子量 236.3

• 手性：8R 构型（活性必需，8S 无显著活性）

• 二、核心化工作用（分子 / 药理层面）

1. NK3 受体选择性拮抗（靶点作用）

• 靶点：神经激肽 3 受体（NK3R，G 蛋白偶联受体），高选择性，不作用于 NK1/NK2 受体。

• 机制：竞争性结合 NK3R，阻断内源性配体 ** 神经激肽 B（NKB）的激活，抑制GnRH（促性腺激素释放激素）** 脉冲分泌。

• 下游效应：降低促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH），平稳雌激素水平，用于更年期潮热、血管舒缩症状。

2. 药物合成砌块（化工 / 制药用途）

• 母核骨架：提供三唑并吡嗪刚性杂环，兼具氢键供体 / 受体、π-π 堆积、疏水作用，适配 GPCR 受体结合口袋。

• 官能团优势：

• 8R - 甲基：手性中心，增强 NK3R 亲和力与选择性。

• 3 - 噻二唑：缺电子杂环，增强水溶性与代谢稳定性，避免 CYP450 快速降解。

• 哌嗪环：提供碱性氮原子，改善口服生物利用度（F≈60%）。

• 衍生化位点：7 位 N 原子可与4 - 氟苯甲酰基缩合，生成非唑奈坦（上市药物）。

3. 结构 - 活性关系（SAR）关键作用

• 三唑并吡嗪环：必需药效团，缺失则完全丧失 NK3R 拮抗活性。

• 8R - 甲基：活性开关，8S 构型亲和力下降 100 倍以上。

• 3 - 噻二唑：活性增强基团，替换为苯环则活性降低 50 倍。

三、非唑奈坦（Fezolinetant）成品作用（延伸）

• 药物类别：口服 NK3 受体拮抗剂，2023 年美国 FDA 批准。

• 适应症：中重度更年期潮热、盗汗，每日 1 次，无激素相关副作用。

• 作用优势：快速起效（1 周内）、长效（24h）、不影响子宫内膜 / 乳腺。

四、化工应用场景

1. 制药中间体：规模化合成非唑奈坦，用于更年期药物生产。

2. GPCR 药物研发：作为NK3R 拮抗剂工具化合物，用于神经内分泌、生殖系统疾病研究。

3. 杂环化学研究：三唑并吡嗪 - 噻二唑双杂环体系，用于新型 GPCR 配体设计。

五、总结