3-氧代-1-环戊烷羧酸

一、基础理化信息

标准化学名：3-Oxocyclopentane-1-carboxylic acid，3 - 氧代环戊基甲酸

分子式：

C 

6

 H 

8

 O 

3

，分子量：128.13

结构：五元环环戊烷骨架，1 位羧基 - COOH、3 位酮羰基 C=O；存在手性碳（C1），工业多为消旋体；可拆分得到 R/S 手性单体。

性状：白色至类白色结晶固体；熔点 159–163℃；易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯；医药级纯度≥99.0%；常温稳定，强碱下易发生酮式分解、加热易脱羧；密封干燥避光储存。

官能团双活性：环酮羰基 + 端位羧酸，可分步独立转化，是脂环类药物通用双官能团砌块。

二、分子反应活性位点

1 位羧基（-COOH）

可酰氯化、酯化、酰胺化、还原为羟甲基；是构建酰胺 API、酯类前药的核心位点。

3 位环戊酮羰基（C=O）

还原：NaBH₄选择性还原为仲羟基（生成 3 - 羟基环戊甲酸）；

缩合：与伯胺、肼、羟胺生成亚胺、腙、肟；可 Knoevenagel 缩合接芳杂环侧链；

亲核加成：格氏试剂、有机锂加成引入烷基 / 芳基；

环合：与邻二胺、氨基醇构建咪唑、恶唑、吡咯稠环。

环戊烷五元脂环：刚性脂环结构，引入药物可提升代谢稳定性、改善脂水分配、增强靶点结合力，比环己烷脂环空间位阻更小。

三、核心应用：药物合成中间体（总消耗 85%）

1. JAK / TYK2 / 自身免疫炎症抑制剂（最大下游赛道）

环戊酮甲酸骨架是新一代选择性 JAK1/TYK2 抑制剂经典脂环侧链：

合成路径：

① 本品羧基酰胺化，对接苯胺 / 杂环芳胺母核；

② 3 位酮羰基还原为手性羟基，再烷基化、氨基化；

③ 手性拆分后获得高选择性手性 API 片段；

适应症：类风湿关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎；

优势：五元脂环降低分子平面性，减少肝酶 CYP3A4 代谢，提升口服半衰期，全身副作用低于苯环型 JAK 抑制剂。

2. SGLT2 降糖药（糖尿病、心衰）

用于制备环戊烷修饰型 SGLT2 抑制剂（达格列净、恩格列净同系改良药）：

路线：酮羰基还原→羟基保护→羧基还原成羟甲基→对接葡萄糖苷母核；

药效优化：环戊烷骨架提升肾脏靶向选择性，减少泌尿生殖感染副作用，减重效果更温和。

3. 抗肿瘤激酶抑制剂（BTK、FGFR、ERK、MEK）

BTK 淋巴瘤抑制剂：羧基与吡咯并嘧啶母核酰胺键连接，3 位酮还原羟基作为氢键结合位点；

MEK/ERK 通路（匹配司美替尼管线）：环戊脂环替换苯环，降低皮疹、甲沟炎典型 MEK 皮肤毒性；

实体瘤 FGFR 抑制剂：稠合吡唑、嘧啶杂环，用于胆管癌、肺癌候选分子。

4. 中枢神经系统药物（抗抑郁、抗癫痫、镇痛）

5-HT、多巴胺受体调节剂：酮羰基和胺缩合生成环戊基亚胺胺类骨架，易透过血脑屏障；

GABA 受体激动剂：还原羟基后做成氨基甲酸酯前药，长效抗癫痫、神经性疼痛。

5. 抗感染、抗真菌药物

喹诺酮修饰侧链：替代哌嗪环，环戊烷脂环提升抗耐药菌活性；

唑类抗真菌：3 位肟化后和三氮唑烷基化，抑制真菌麦角固醇合成。

6. PROTAC 分子连接片段（高速增长）

本品两端官能团分段修饰：一端羧基连接靶激酶配体，一端酮基还原羟基接烷基连接子，另一端对接来那度胺 CRBN E3 配体；是脂环型 PROTAC 热门脂肪骨架，柔性适中、水溶性优于长烷基链。

四、次要应用：农药、精细化工（15%）

农药中间体

合成环戊烷类除草剂、杀菌剂；酮羰基肟化产物是低毒水稻纹枯病杀菌剂；脂环羧酸做成植物生长调节剂。

树脂与涂料

多元羧酸改性聚酯、水性环氧树脂固化剂；提升漆膜耐水解、耐候性。

手性拆分试剂

手性 98-782 拆分后作为酸碱拆分剂，分离胺类手性药物中间体。

五、一级直接工业化下游中间体

3 - 氧代环戊甲酰氯：草酰氯 / 亚砜酰氯化，酰胺化通用活化原料；

3 - 羟基环戊烷 - 1 - 羧酸：NaBH₄选择性还原酮羰基，手性羟基关键中间体；

3 - 肟基环戊甲酸：和盐酸羟胺缩合，抗真菌、农药核心砌块；

3 - 亚苄基环戊甲酸：Knoevenagel 缩合，抗肿瘤筛选先导物；

3 - 氧代环戊甲酸甲酯 / 乙酯：酯化产物，脂溶性提升，适合无水体系缩合反应。