LOXO-435

核心药理作用机制（抗肿瘤核心）

1. 靶点结合与通路阻断

1. ATP 竞争性结合 FGFR3 胞内激酶结构域；

2. 完全阻断 FGFR3 自身磷酸化，切断下游促癌信号；

3. 抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、减少肿瘤新生血管生成。

2. 两大独有优势（区别泛 FGFR 药）

1. 精准选择性，大幅降低毒副作用

   泛 FGFR 抑制剂（厄达替尼）同时抑制 FGFR1/2，导致高磷血症、口腔炎、眼毒性、指甲病变剂量限制性毒性；LOXO-435 几乎不结合 FGFR1/2，显著减轻上述不良反应，可维持更高有效剂量长期给药。

2. 覆盖 FGFR3 守门突变耐药株

   现有 FGFR 抑制剂耐药最常见机制为 FGFR3 V555M 守门突变；LOXO-435 对野生型 FGFR3、FGFR3 V555M 突变体均保持强效抑制活性，用于克服一代 FGFR 靶向药获得性耐药。

3. 针对的肿瘤驱动基因变异

• 点突变：S249C（膀胱癌最常见）、R248C、V555M 等；

• FGFR3 基因融合；

• FGFR3 配体过表达通路激活。

三、临床治疗适应症（研发阶段）

1. 核心适应症：晚期 / 转移性尿路上皮癌（膀胱癌）

   15%~20% 晚期膀胱癌携带 FGFR3 突变，为该药最主要开发方向；分两组：既往用过 FGFR 抑制剂耐药人群、初治 FGFR 阳性患者；可单药，也可联合帕博利珠单抗、维恩妥尤单抗（EV）提升疗效。

2. 其他 FGFR3 阳性实体瘤

   子宫癌肉瘤（~15% 突变）、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌、头颈鳞癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、胰腺癌等少见 FGFR3 变异肿瘤，Ⅰ 期扩展队列同步评估单药活性。

四、化工 / 原料药行业用途

1. 创新小分子抗肿瘤 API（在研原料药）

1. 合成工艺：杂环类小分子药物，多步缩合、手性纯化得到药用级游离碱；可制备马来酸盐、磷酸盐改善口服溶出与稳定性；

2. 制剂适配：口服片剂 / 胶囊原料药，脂溶性适中，口服生物利用度良好；无需特殊脂质体递送系统。

2. 肿瘤药理筛选标准工具化合物

1. FGFR3 亚型特异性筛选阳性对照，用于高通量筛选新一代 FGFR 选择性抑制剂；

2. 体外细胞模型（膀胱癌细胞、FGFR3 突变稳转细胞株）、动物异种移植瘤模型专用给药试剂，评估 FGFR 通路调控、肿瘤生长抑制、耐药逆转机制。

3. 联合用药配方研发原料