2383086-02-8 新品

1. 苯甲酸甲酯母核（终药主骨架）

• 2 位：1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基（Bcl-2 靶点核心杂环，全程保留至 API）

• 4 位：N 连接 2 - 氧代 - 7 - 氮杂螺 [3.5] 壬烷刚性螺环

• 末端甲酯：羧基保护基，后期水解为游离苯甲酸，用于与磺酰胺片段缩合

2. 螺环片段：2 - 氧代 - 7 - 氮杂螺 [3.5] 壬烷

• 螺环 7 位 N 与苯环 4 位 C-N 相连；

• 环丁烷段 C2 位酮羰基（C=O），为关键转化位点；

• 无手性碳，对称螺环，无立体异构体杂质。

特征官能团汇总

三、理化性质

1. 外观：类白色至浅米色固体粉末

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、甲醇

• 可溶：乙酸乙酯

• 微溶：异丙醇、MTBE

• 不溶：水、正己烷、石油醚

3. 稳定性

• 常温干燥避光短期稳定，长期 2–8℃充氮冷藏；

• 酸性：甲酯缓慢水解，酮羰基易发生缩合副反应；

• 碱性：甲酯快速皂化，环酮可发生差向 / 开环；

• 光照易轻微变色，需避光储存。

4. 熔点：178–185℃（分解）

四、合成制备路线（工业两步法）

原料 1：甲基 2-(1H - 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 - 5 - 氧基)-4 - 氟苯甲酸甲酯

原料 2：2 - 氧代 - 7 - 氮杂螺 [3.5] 壬烷（游离螺环胺）

1. SNAr 芳香亲核取代

   溶剂 DMA/DMF，缚酸剂碳酸铯 / 碳酸钾，升温 100–120℃，氟原子被螺环仲胺取代；

2. 后处理精制

   加水析出粗品，乙醇 / 乙酸乙酯 - 正己烷重结晶，除去单取代、二取代杂质。

五、在 Sonrotoclax 合成中的核心工艺用途

1. 酮羰基保护：与 1,3 - 丙二醇缩合，生成你之前查询的 1,5 - 二氧杂 - 11 - 氮杂二螺 [5.1.5.1] 十四烷 保护型中间体，隔绝后续还原 / 烷基化对酮基的破坏；

2. 螺环侧链烷基化：二螺保护中间体与 (2S)-2-(2 - 异丙基苯基) 吡咯烷发生烷基化，接入手性吡咯烷药效侧链；

3. 甲酯水解：脱缩酮保护 + 甲酯皂化，得到关键羧酸母核；

4. 最终羧酸与 4-[[(反式 - 4 - 羟基 - 4 - 甲基环己基) 甲基] 氨基]-3 - 硝基苯磺酰胺缩合，生成 API Sonrotoclax。

简化工艺链路

六、质控标准（医药 CDMO 规格）

1. 含量：反相 C18 HPLC ≥98.5%

2. 主要杂质：原料 4 - 氟苯甲酸酯≤0.15%，单未知杂质≤0.10%，总杂≤0.8%

3. 结构确证：¹H-NMR、¹³C-NMR、ESI-HRMS

4. 水分≤0.3%，重金属≤10 ppm

七、储存与操作安全

1. 储存：密封充氮、2–8℃避光防潮，远离强酸、强碱；

2. 操作：低刺激性固体，通风橱操作，佩戴丁腈手套护目镜；

3. 废液：芳香杂环有机废液单独收集处理。

上下游物料清单

• 上游原料：2-(7 - 氮杂吲哚 - 5 - 氧基)-4 - 氟苯甲酸甲酯、2 - 氧代 - 7 - 氮杂螺 [3.5] 壬烷

• 下游中间体：2-[(7 - 氮杂吲哚 - 5 - 基) 氧基]-4-(1,5 - 二氧杂 - 11 - 氮杂二螺 [5.1.5.1] 十四烷 - 11 - 基) 苯甲酸甲酯（你上一条查询的二螺缩酮保护中间体）