甲磺酸依喜替康 169869-90-3 新品

一、基础化学信息

1. CAS 号：169869-90-3（无水甲磺酸盐）；二水合物 CAS：197720-53-9

2. 标准化学名

   (1S,9S)-1 - 氨基 - 9 - 乙基 - 5 - 氟 - 9 - 羟基 - 4 - 甲基 - 2,3,9,10,13,15 - 六氢 - 1H,12H - 苯并 [de] 吡喃并 [3',4':6,7] 氮茚并 [1,2-b] 喹啉 - 10,13 - 二酮 甲磺酸盐

3. 分子式：\(\boldsymbol{C_{24}H_{22}FN_3O_4·CH_3SO_3H = C_{25}H_{26}FN_3O_7S}\)

4. 分子量：531.56

5. 游离碱（依喜替康）CAS：171335-80-1，分子量 435.45

二、结构特征（喜树碱类全新修饰骨架）

1. D 环引入1 位手性伯氨基（1S 构型），是药效核心；

2. 苯环：5-F、4 - 甲基双取代，提升细胞毒性；

3. E 环内酯保留20 (S)- 羟基手性中心，维持拓扑异构酶结合能力；

4. 成甲磺酸盐：提升水溶性，便于制剂与 ADC 毒素投料；

5. 无侧链前药结构，无需体内羧酸酯酶激活，直接起效。

三、理化性质

1. 外观：浅黄至黄绿色结晶粉末，具吸湿性

2. 溶解性

• 易溶：DMSO、DMF、甲醇；

• 微溶：乙醇；几乎不溶于水、烷烃、乙醚；

3. 稳定性

• 对光敏感，高温易内酯开环失效；

• 碱性条件快速水解内酯环；酸性环境相对稳定；

4. 储存条件：4℃避光、氮气密封防潮；长期保存 - 20℃

四、作用机制

1. 可逆结合 Topo I-DNA 复合物，阻断 DNA 解旋、复制与修复；

2. 诱导 DNA 单链断裂累积，肿瘤细胞 S 期阻滞、凋亡；

3. IC₅₀≈2.2 μM，细胞毒性显著强于伊立替康；对伊立替康耐药肿瘤仍有效；

4. 可透过血脑屏障，脑组织分布浓度高。

五、核心应用（两大方向）

1. 小分子抗肿瘤候选药

2. ADC 抗体药物偶联物毒素（最主流用途）

• 优势：无需代谢活化、细胞毒性强、耐药发生率低、旁观者效应显著；

• 代表药物：德曲妥珠单抗（DS-8201）同源毒素骨架，多款国产 ADC 管线核心 payload。

六、合成关键工艺

1. 手性构建核心：控制 1S - 氨基、9S - 羟基两个关键手性中心，ee≥99.5%；

2. 成盐工艺：游离依喜替康碱与甲磺酸在甲醇 / 甲苯体系回流结晶，高纯度分离甲磺酸盐；

3. 精制：甲醇 - 乙醇重结晶，去除内酯开环杂质、消旋手性杂质、氟取代异构体。

七、质控关键指标

1. 化学纯度：HPLC≥98.0%，单一杂质≤0.1%；

2. 手性纯度：两个手性中心非对映异构体总量≤0.1%；

3. 有关物质：内酯开环降解物、脱氟杂质、脱乙基杂质严格限控；

4. 水分：无水物≤0.3%；二水合物水分理论 6.37%。

八、安全说明

1. GHS 危险品类：细胞毒性、致癌风险警示；

2. 操作全程通风橱，佩戴全套防护；避免皮肤直接接触、吸入粉尘；

3. 废液单独收集，按细胞毒性危废处置。