利格列汀 668270-12-0

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末

2. 熔点：202–205 ℃

3. 溶解性：易溶于 DMSO、DMF；溶于二氯甲烷、甲醇；微溶于乙醇；几乎不溶于水、烷烃

4. LogP：1.78，中等脂溶性

5. 储存：常温密封避光干燥，2–8℃冷藏更佳；忌强酸强碱、高温（易消旋、炔基分解）

6. 代谢特点：仅约 5% 经肾脏排泄，绝大多数胆道粪便排出，轻 / 中 / 重度肾功能不全无需调剂量，是 DPP-4 抑制剂独有优势

三、药理与临床信息

1. 药物分类

2. 作用机制

3. 适应症

1. 单药：饮食运动辅助控糖；

2. 联用：二甲双胍、磺脲、基础胰岛素；

3. 复方制剂：利格列汀二甲双胍片（欧双宁）

4. 用法用量

5. 核心优势

1. 肝肾双通道排泄，肾病患者全程不用减量；

2. 选择性极高，几乎不抑制 DPP8/9，皮肤、免疫副作用更少；

3. 每日一次长效，依从性好；

4. 不增加体重、低血糖发生率低。

四、工业化完整合成路线（国内主流三步工艺）

核心起始原料

1. 8 - 溴 - 3 - 甲基黄嘌呤（CAS 69739-33-7，嘌呤母核）

2. 1 - 溴 - 2 - 丁炔（炔基侧链）

3. 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉（喹唑啉苄氯）

4. (R)-3 - 氨基哌啶二盐酸盐（手性核心砌块，同阿格列汀共用手性原料）

三步主流程

1. 第一步 N7 烷基化

   8 - 溴 - 3 - 甲基黄嘌呤 + 1 - 溴 - 2 - 丁炔，碳酸钾 / DMF 加热，得到 8 - 溴 - 7-(2 - 丁炔基)-3 - 甲基黄嘌呤中间体 I；

2. 第二步 N1 苄基化

   中间体 I 与 2 - 氯甲基 - 4 - 甲基喹唑啉缩合，得到二取代溴代嘌呤中间体 II；

3. 第三步 C8 亲核取代

   中间体 II 与 (R)-3 - 氨基哌啶二盐酸盐高温取代，脱溴得到粗品利格列汀，乙醇 / 异丙醇重结晶精制得 API 纯品

路线对比（新旧工艺）

1. 老工艺：哌啶氨基先 Boc 保护，取代后 TFA 脱 Boc，多一步、杂质多；

2. 国产新工艺：直接游离 (R)-3 - 氨基哌啶对接，缩短步骤、降低手性杂质、总收率 32%+