3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯

3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯 产品介绍

一、基本信息

二、物理化学性质

三、产品用途

核心应用：达比加群酯关键中间体（中间体1）

3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯是达比加群酯（Dabigatran Etexilate） 全合成路线中最核心的中间体之一，行业内通常称为"达比加群酯中间体1"或"化合物7"。

• 达比加群酯：新一代口服直接凝血酶抑制剂，商品名Pradaxa（泰毕全），由德国勃林格殷格翰研发，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，以及治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）

• 在合成中的核心地位：本品构建了达比加群分子的苯并咪唑环前体骨架，包含三个关键结构单元：

1. 3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基：后续与N-(4-氰基苯基)甘氨酸缩合，环合生成苯并咪唑环

2. 吡啶-2-基氨基：达比加群与凝血酶结合的关键药效团之一

3. 丙酸乙酯侧链：提供分子的柔性连接和酯基官能团

• 后续反应路径：

1. 本品的3-氨基与N-(4-氰基苯基)氨基乙酸（达比加群酯中间体2）发生酰胺化缩合

2. 在酸性条件下环合生成苯并咪唑环

3. 氰基经加成-氨解转化为甲脒基团（达比加群核心药效团）

4. 最后与氯甲酸正己酯反应引入己氧羰基前药基团，得到达比加群酯

其他应用

• 达比加群酯杂质研究：作为合成过程中的关键中间体，用于杂质谱分析和质量控制

• 其他苯并咪唑类药物合成：可作为含苯并咪唑结构的抗凝药、抗溃疡药、抗肿瘤药候选化合物的合成砌块

• 有机合成研究：含多官能团（氨基、酰胺、酯基、吡啶环），可作为复杂分子构建的通用中间体

• 分析标准品：可作为HPLC法测定达比加群酯原料药和制剂中中间体残留的对照品

四、质量标准

注：作为达比加群酯核心中间体，下游客户对纯度要求极高（通常≥99%），并严格控制基因毒性杂质（如硝基前体残留、苯胺类杂质）和重金属。建议提供完整的COA、杂质谱和基因毒性杂质评估报告。

五、包装与储运

六、安全信息

七、合成路线简介

主流工艺：缩合-还原两步法

第一步：酰胺化缩合

1. 起始原料A：3-硝基-4-甲氨基苯甲酸（或其酰氯）

2. 起始原料B：3-[(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯（由2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯经迈克尔加成制得）

3. 缩合反应：

• 将3-硝基-4-甲氨基苯甲酸用氯化亚砜（或草酰氯）转化为酰氯

• 在二氯甲烷溶剂中，碱性条件（三乙胺或吡啶）下，与3-[(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯发生酰胺化反应

• 生成3-[4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酰基氨基]丙酸乙酯（硝基前体）

4. 后处理：水洗、分液、浓缩、重结晶得到硝基前体纯品

第二步：硝基还原

1. 催化氢化：将硝基前体溶于甲醇或乙醇，加入雷尼镍（Raney Ni） 或钯碳（Pd/C） 催化剂

2. 加氢还原：在氢气氛围（1～5 atm）、室温～60℃下反应，将硝基（-NO₂）还原为氨基（-NH₂）

3. 后处理：过滤除去催化剂，滤液浓缩，重结晶得到3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯成品

关键控制点：

• 酰化反应温度和时间（避免副反应和过度酰化）

• 还原反应的催化剂选择和加氢压力（雷尼镍成本低但需注意安全；钯碳活性高但成本高）

• 还原彻底性（硝基残留是关键杂质，需HPLC监控至≤0.1%）

• 产品的氧化防护（氨基易氧化，需充氮保护和避光）

• 重结晶溶剂选择（通常用乙醇/水或异丙醇/水体系）

替代还原方法：

• 铁粉/盐酸还原（成本低，但三废量大，逐渐被淘汰）

• 水合肼还原（条件温和，但水合肼有毒）

• 连续催化氢化（适合大规模生产，效率高）