帕西瑞肽

帕西瑞肽性质、用途与生产工艺

概述

帕西瑞肽双天冬氨酸，是一种生长激素抑制剂类似物，在研究生长激素( GH) 释放因子，在小鼠下丘脑分布的实验中，偶然发现了一种能抑制 GH 释放的肽，这种肽被命名为生长抑素( SS) ，是一个由 14个氨基酸组成的环形肽，通过细胞膜上生长抑素受体发挥作用。2012 年 12 月 14 日美国 FDA 批准美国诺华制药公司开发的新“孤儿药”帕西瑞肽双天冬氨酸盐注射液( Pasireotide Diaspartate，商品名为 Signifor) 在美国上市，该药用于治疗不能通过手术治疗的库欣病 ( Cushing' s disease) 。

简介

中文名称: 环［(2R)-2-苯甘氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-O-苄基-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-(4R)-4-［(2-氨基乙基) 氨基甲酰氧基-L-脯氨酰］肽双(L-天冬氨酸 ) 盐 
化学名称: Cyclo ［(2R)-2-phenylglycyl- D-tryptophyl-L-lysyl
-O-(phenylmethyl)-L-ty-rosyl-L-phenylalanyl-(4R)-4-［［［(2-aminoethyl)amino］carbonyl］oxy］-L-prolyl］di-L-aspartate
分子式: C58H66N10O9•2C4H7NO4
分子量: 1313. 41 
CAS号: 820232-50-6
结构式：

图1为帕西瑞肽双天冬氨酸分子结构式。

合成路线

帕西瑞肽双天冬氨酸盐的合成采用多肽固相合成法，先将所要合成肽链的酪氨酸的羟基以共价键同聚苯乙烯树脂( 固相载体) 相连，然后以此作为氨基组分经过脱去氨基保护基并同过量的活化羧基组分反应，接长肽链；再依次与带有保护基的赖氨酸、色氨酸、苯甘氨酸、( 4R) -4-［( 2-氨基乙基) 氨基甲酰氧基］-L-脯氨酸、苯丙氨酸经历缩合、洗涤、去保护、洗涤，以及下一轮缩合等重复操作，达到所要合成肽链的长度，将肽链从树脂上裂解下来，然后在三氟乙酸存在下进行关环反应，再脱除保护基，最后与天冬氨酸成盐，得到帕西瑞肽双天冬氨酸盐。库欣病是由于垂体肿瘤大量分泌促肾上腺皮质激素( ACTH) 导致肾上腺皮质醇过量分泌而引起的一系列物质代谢紊乱和病理变化的库欣综合征。

药代动力学

帕西瑞肽在人血浆的半衰期为 11.8 h，对17例健康男性皮下单次或双次注射 900，1200和 1500 μg帕西瑞肽的研究显示，在皮下单次注射后 0.56～0.69 h 内可达到血浆峰浓度，双次给药结果相近，药物清除率为 8～9 L/h，无论单次还是双次给药，血药浓度与剂量呈线性关系。

分类

目前已知人类有 5 种生长抑素受体亚型: SST1、SST2、SST3、SST4 和SST5。库欣病患者促肾上腺皮质激素肿瘤细胞中 SST5亚型经常过表达，而其他受体亚型常常不表达或在低水平表达。帕西瑞肽双天冬氨酸盐是一种与 SST5 有高亲和力的生长抑素类似物，其结合并激活生长抑素受体使促肾上腺皮质激素分泌受到抑制，导致皮质醇分泌减低，从而缓解病情。

临床试验

在该药的Ⅲ期临床试验中，对 162 位持续、复发或不宜接受手术的库欣病患者分别皮下注射 0.6 mg和 0.9 mg 帕西瑞肽双天冬氨酸盐( 每天两次) 。六个月后，在接受 0.9 mg 试验组中 26% 的患者尿中游离皮质醇水平降至正常，同时，还伴有包括血压下降、总皮质醇水下降和体重指数降低等症状的改善。另外，在 103 位患者中有 91 位患者尿游离皮质醇水平有降低趋势。 帕西瑞肽双天冬氨酸盐最常见的不良反应为腹泻、恶心、胆石病、头疼、腹疼、疲乏以及血糖升高等。研究表明，该药与溴隐亭共同给药，可能会增高溴隐亭的血糖水平，可能需要减少溴隐亭剂量。

前景

帕西瑞肽作为一种能与多受体结合的生长抑素类似物，在治疗肢端肥大症、类癌及库欣病方面，无论在细胞试验、动物实验等临床前试验中，还是在临床试验中，于奥曲肽、兰瑞肽等生长抑素类似物相比，都得到了更显著的效果。关于帕西瑞肽的Ⅱ期试验及 1 项Ⅲ期试验结果都证实，帕西瑞肽对于新发或持续的肢端肥大症、转移性类癌是一种新的治疗手段，对于库欣病的治疗则可能成为药物治疗的首选。

参考文献

[1]裴翔东. 二甲双胍抑制GH3和AtT-20增殖及协同增强帕西瑞肽对AtT-20的抑制作用[D].第三军医大学,2017.
[2]王琳,胡春.帕西瑞肽双天冬氨酸盐[J].中国药物化学杂志,2013,23(03):248.
[3]张大明,李乃适.治疗库欣病的新生长抑素类似物帕西瑞肽[J].中国新药杂志,2012,21(12):1313-1317+1321.

参考质量标准

外观?白色粉末纯度(HPLC) ≥95.0%
醋酸根含量5.0%～12.0%
水分含量≤8.0%
肽含量≥80.0%

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