枸橼酸托瑞米芬性质、用途与生产工艺
枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate) ,化学名为Z-2-[4-(4-氯-1, 2-二苯基)-1-丁烯基]苯氧基]-N, N-二甲基乙胺单枸橼酸盐,是由芬兰Farmos公司1979年开发研制的新一代抗雌激素抗肿瘤药物,是非甾体类三苯乙烯的衍生物开发,并于1988年首次在芬兰上市的非甾体抗雌激素类抗肿瘤药物,主要用于治疗乳腺癌。
1.以4-［2-(N,N-二甲氨基) 乙氧基］- 二苯酮为原料, 经缩合、乙酰化、脱水、去乙酰化、氯代、成盐等6 步反应合成枸橼酸托瑞米芬,步骤多, 总收率低。
2.以肉桂醛和还原剂LiAlH4形成五元环结构, 再经水解、氯代合成枸橼酸托瑞米芬, 提高了Z 型托瑞米芬的选择性合成, 合成总收率还是很低。
3.以4- 羟基二苯甲酮为起始原料, 通过氧烷基化、还原、氯代、成盐等四步合成枸橼酸托瑞米芬。
其合成路线为：
图1为枸橼酸托瑞米芬的合成路线
操作方法为：
(1)4-2-(N,N-二甲氨基)乙氧基二苯酮(4)的合成
向反应瓶中加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐25.0g(0.18mol), 4-羟基二苯甲酮25.0g(0.13mol), 四丁基氯铵(0.5g,1.9mmol),300ml丙酮和6ml水, 搅拌, 冷却至0℃ , 缓慢加入29.0 g(0.72mol)氢氧化钠, 升温回流反应6~7 h。冷却, 过滤, 滤饼用少量丙酮洗涤, 滤液减压浓缩后用二氯甲烷300ml 溶解, 分别用10﹪的氢氧化钠, 饱和食盐水溶液洗涤, 无水Na2SO4干燥,过滤, 浓缩后得到黄色油状物35.0g, 直接用于下步合成。
(2)1, 2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基苯基-1, 4-丁二醇(3)的合成
向反应瓶中加100 ml 无水四氢呋喃, 冷至0℃ ~5℃ , 分批加入氢化锂铝2.88 g(0.076mol), 氮气保护下滴加肉桂醛16.6 g(0.126 mol) 的无水四氢呋喃溶液, 滴毕室温反应0.5~1 h, 升温至35℃ ~40℃ , 缓慢滴加17.0 g(0.063 mol) 中间体(2) 的四氢呋喃溶液, 滴毕, 保温反应3~4 h, 降至室温将反应液倒入饱和氯化铵溶液中, 过滤,分出有机相经饱和食盐水洗涤, 无水Na2SO4 干燥, 过滤, 浓缩, 剩余物用甲苯重结晶两次, 得到白色固体21.78g。
(3)(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯盐酸盐(2)的合成
向反应瓶中加入1,2- 二苯基-1-［4-［2-(N,N- 二甲氨基) 乙氧基］ 苯基］-1,4- 丁二醇55.0 g(13.56 mmol) 甲苯50 ml, 1.0g AlCl3,搅拌, 降温至0℃以下, 逐滴加入二氯亚砜50 ml, 滴毕升至室温搅拌1 h, 加热到80℃再反应2~4 h。待反应完全后, 浓缩得到4- 氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯盐酸盐混合物, 石油醚/ 乙酸乙酯重结晶,得到(Z)-型异构体盐酸盐白色粉末27.70g。
(4)枸橼酸托瑞米芬 (1) 的合成
将(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N ,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯盐酸盐25.0 g(0.06 mol) 加入到30ml的水中, 搅拌, 1M 的碳酸钠溶液调节pH值9~10, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 残余物乙酸乙酯重结晶三次得到Z 式异构体游离碱20.3 g。再加入150 ml 丙酮, 柠檬酸12.15 g(0.063 mol), 搅拌均匀回流0.5~1 h, 冷却至室温得到枸橼酸托瑞米芬28.14 g。
枸橼酸托瑞米芬与雌激素受体结合，可产生雌激素样或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。绝经后乳癌患者应用托瑞米芬后引致血清总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸橼酸托瑞米芬与雌激素竞争性地与乳腺癌细胞浆内雌激素受体相结合,阻止雌激素诱导的癌细胞DNA的合成及增殖。一些试验性肿瘤应用大剂量枸橼酸托瑞米芬，显示出枸橼酸托瑞米芬有非雌激素依赖的抗肿瘤作用。枸橼酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,还可能有其它抗癌机制（改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞动力学周期）。
用于治疗转移性乳腺癌。
不良反应通常很轻微，多为激素样反应。在临床试验中，最常见的不良反应为面部潮红（20%），其他常见的不良反应有多汗（14%）、恶心（8%）、白带增多（8%）、头（4%）、水肿（3%）、疼痛（2%）和呕吐（2%）。发生率低于1%的不良反应包括：阴道出血、胸痛、乏力、背痛、头痛、皮肤变色、体重增加、失眠、便秘、呼吸困难、局部麻痹、震颤、眩晕、瘙痒、厌食、可逆性角膜混浊和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例转氨酶升高的报道。罕见的、无法叛定是否与枢瑞有关的不良反应有：皮炎、脱发、情绪不稳、抑郁、黄疸和僵硬。大约有3%的患者因不良反应停止治疗，最常见的停药原因为恶心、呕吐、眩晕、高钙血症和阴道出血，在治疗开始时发现的高钙血症可能与患者的骨转移有关。
有关枸橼酸托瑞米芬的概述、制备方法、药理作用、临床应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。（2015-11-16）
用途
用作抗癌药
枸橼酸托瑞米芬
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