酮咯酸

酮咯酸又称痛力克、痛立清、安贺拉、酮咯酸氨基丁三醇，是一种非甾体类镇痛抗炎药物，属吡咯酸的衍生物，化学结构和药理作用与托美汀、佐美酸和吲哚美辛相似。通过抑制环氧化酶，抑制了前列腺素的合成和释放而产生抗炎作用。它可以降低热源诱导的发热体温，与其抑制中枢神经系统前列腺素的合成有关，具有强力镇痛和中度抗炎解热及抑制血小板聚集作用，且无抑制呼吸及成瘾性。在动物实验中，其止痛效果比阿司匹林、消炎痛和萘普生强，消炎作用等于或强于消炎痛、萘普生和保泰松，对大鼠的退热效果强于阿司匹林和保泰松，与消炎痛、萘普生相同。可抑制由花生四烯酸和胶原诱导的血小板凝聚作用，但不抑制二磷酸腺苷 (ADP)的诱导作用。
本品肌注后迅速且完全被吸收，口服后几乎完全被吸收，食物可减慢吸收速度，但不影响吸收程度，生物利用度为80%～100%。肌注30mg后通常10 分钟即可明显止痛，50分钟后血浆浓度峰值可达2.2μg/mL，口服后通常30 ～60分钟可明显止痛，1.5～4小时血浆浓度达峰值，血浆半衰期年轻人约 5.3小时，老年人约7小时，止痛作用可维持6～8小时。91.4%由尿路排出，其余经粪便排出。肾功能不全者，总的血浆清除率下降，消除半衰期延长，故宜减少剂量。
临床应用方面：酮咯酸主要用于各种疼痛的短期治疗包括各种手术后疼痛（如腹部、胸部、泌尿科、妇科、口腔科、矫形等手术后疼痛）和各种原因引起的急性骨骼肌疼痛，如扭伤、错位、骨折和软组织损伤，以及其他疾病引起的疼痛如产后痛、急性肾绞痛、牙痛、坐骨神经痛、晚期癌痛、创伤痛、胆绞痛等，可作为吗啡、哌替啶的替代品。Ketorolac是一种非选择性的COX抑制剂，作用于人类COX-1和COX-2时， IC50分别为1.23 µM和3.50 µM。酮咯酸的临床常用剂型为酮咯酸氨丁三醇盐，生理pH值下该盐离解形成酮咯酸氨丁三醇分子，酮咯酸为该醇盐的临床有效成分［化学成分: ( + /-) -5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，分子式C15H13NO3，分子量255.27］，为吡咯烷羧酸衍生物，由左旋（-）和右旋（+）异构体组成的消旋体，其右旋（+）异构体具有镇痛作用。酮咯酸口服和肌肉注射吸收迅速，血药浓度峰浓度时间为20～60min，生物利用度为80%～100%，与血浆蛋白结合率＞99%，分布容积为0.1～0.3L/kg、总清除率为0.03L·kg－1·h－1；不易透过血-脑脊液屏障；主要与肝葡糖醛酸结合和羟基化代谢，消除半衰期为4～6h，其中老年患者为6～7h，肾功能不全者为9～10h；约90%原药和代谢物随尿排出。

Target	Value
COX-1 (human)	1.23 μM
COX-2 (human)	3.50 μM

酮咯酸可与吗啡、曲马多、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、地佐辛混合用于PCA，物理化学性能稳定，安全性较好［21，36，38-39］。与纳布啡、喷他佐辛混合会产生浑浊，建议不在同一容器中混合。

(R, S)-,(S)-,和 (R)-Ketorolac抑制 重组大鼠和人类酶系统中COX两种亚型, 与大鼠COX (rCOX)和人类COX (hCOX) 抑制剂类似。 (R, S)-Ketorolac抑制大鼠 COX-1,COX-2,和人类 COX-1，COX-2 ，IC50 分别为0.27 μM, 2.06 μM, 1.23 μM 和 3.50 μM。Ketorolac(S)对映异构体，作用于大鼠COX-1效果比 Racemate高2倍,IC50为0.10 μM, 然而 (R)-对映异构体激活没有活性，IC50 > 100 μM 。Ketorolac作用于HEL 细胞(COX-1)和LPS-s刺激的Mono Mac 6 细胞(COX-2)，抑制类二十烷酸形成，IC50分别为0.025 μM和 0.039 μM, 但是300 μM时作用于LPS刺激的 RAW 264.7细胞悬浮液也不抑制NO累积。Ketorolac作用于人骨细胞，24小时后，显著抑制胸甘摄入，这种作用存在剂量依赖性，且抑制hOBs细胞增殖和使细胞周期停顿在G0/G1期。

(R, S)-Ketorolac在大鼠乙酸引起的扭体, 卡拉胶引起的爪子痛觉过敏, 和卡拉胶引起的水肿实验中，效果比Indomethacin或 Diclofenac明显高很多。Ketorolac按 ≥1 mg/kg剂量处理，明显抑制COX-1活性和胃PG合成，抑制 COX-1活性达95%，抑制胃PG合成达 >88%。Ketorolac按 ≤3 mg/kg剂量处理，不会抑制COX-2活性，但是按 10 和30 mg/kg剂量处理, 则显著抑制COX-2活性，抑制分别达75%和91%。Ketorolac只有剂量达到同时抑制COX-1和COX-2, 或者和COX-2抑制剂联用时，会对胃造成损伤。酮咯酸使用过程中可能会出现便秘、呕吐、头痛（17%）、胃肠道疼痛（13%）、高血压、瘙痒、皮疹、恶心（12%）、消化不良（12%） 、腹泻（ 7%）、嗜睡（6%）、头晕（7%）、水肿（4%） 、出汗等不良反应（发生率均＞1%）。与阿片类药物比较，该药恶心、呕吐等不良反应较少，且不产生呼吸抑制、无依赖性，安全性更高。胃肠道损伤是NSAIDs常见的不良反应，65岁以上老年患者、酮咯酸静脉平均剂量每天超过60mg及连续使用5d以上，胃肠道出血风险增加，建议对高危患者进行风险评估，并使用质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂和H2受体拮抗剂降低胃、十二指肠溃疡等不良反应及风险。从乙酸乙酯-乙醚结晶，熔点160～161℃。UV最大吸收(甲醇)：245，312m(ε7080，17400)。pKa3.49±0.02。急性毒性LD₅₀小鼠(mg/kg)：约200口服。
(+)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点174℃；熔点154 156℃。[α]_D+173°(C=1，甲醇)。
(-)-构型：从己烷-乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃；熔点153～155℃。[α]_D-176°(C=1，甲醇)。
酮洛酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)：[74103-07-4]。从乙酸乙酯结晶，熔点169～170℃。消炎镇痛药，并有抗血小板凝集作用。酮咯酸是镇痛、抗炎疗效较强的NSAIDs药物，适用于较严重的急性疼痛的短期治疗，通常用于术后镇痛。此外，目前国外相关镇痛指南或专家共识将酮咯酸列为癌症三阶梯镇痛的基础用药。方法1：吡咯和二甲硫醚在N-氯代丁二酰亚胺作用下，得到2-(甲硫基)吡咯。2-(甲硫基)吡咯在含三氯氧磷的二氯乙烷溶液中，在回流下用苯甲酰二甲胺进行酰化，得到2-(甲硫基)-5-苯甲酰基毗咯。该化合物和螺二氧杂辛烷二酮缩合得化合物(I)。化合物(I)先氧化，然后甲醇解，得二酯化物(Ⅱ)。(Ⅱ)在二甲基甲酰胺中，氢化钠作用下环合得到化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)水解并脱羧得到酮咯酸。
方法2：氨基乙醇和3-氧戊二酸二甲酯反应，得到化合物(Ⅳ)。(Ⅳ)和溴乙醛加热环合，得化合物(V)。(V)甲磺酰化后，再碘代得到化合物(Ⅵ)。(Ⅵ)在碱的作用下环合得化合物(Ⅶ)。(Ⅶ)水解后，再重新单酯化、脱羧，得化合物(Ⅷ)。(Ⅷ)用苯甲酰二甲胺酰化，接着水解得酮咯酸。
方法3：吡咯在三氯氧磷作用下，和N-苯甲酰基吗啉在二氯乙烷中反应，得2-苯甲酰基吡咯，收率72.3%。高锰酸钾、二乙酸锰四水合物及冰乙酸一起温热，再小心滴入乙酸酐。滴毕，冷至室温，加入原甲酸三乙酯、2-苯甲酰基吡咯和无水乙酸钠，在65℃下充入氮气搅拌。处理后得原甲酸三乙酯衍生物，收率86%。该衍生物在碳酸钾和溴化四正丁基铵作用下，在二氯乙烷中回流，得到环合产物；不用提纯，水解、酸化后得酮咯酸，收率66.7%。