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1321816-57-2

中文名称 林扎戈利胆碱
英文名称 Linzagolix choline
CAS 1321816-57-2
更新日期 2025/06/03 11:24:35
分子式 C27H28F3N3O8S
分子量 611.59
MOL 文件 1321816-57-2.mol
1321816-57-2 结构式 1321816-57-2 结构式

基本信息

中文别名
林扎戈利胆碱
英文别名
Linzagolix choline
Zavegepant Impurity 46
所属类别
医药中间体:原料药中间体

常见问题列表

作用机制

林扎戈利胆碱是一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂,它作用于垂体腺的GnRH受体,调节下丘脑-垂体-性腺轴,从而降低雌激素和孕酮水平。通过降低这些类固醇水平,Linzagolix Choline能够减少月经出血,缓解疼痛和盆腔不适以及其他与子宫肌瘤相关的症状。

用途

林扎戈利胆碱(Yselty)是一种口服小分子药物,用于治疗成年女性中度至重度的子宫肌瘤症状。这是一种性激素依赖的盆腔肿瘤,影响多达50-60%的育龄妇女。

副作用

林扎戈利胆碱的副作用可能包括热潮红、头痛、恶心和腹泻等。

合成方法

林扎戈利胆碱的合成通过高效的两组分聚合而成,如图1和2所示。第一个组分中间体35.6的合成从二甲基马来酸酯35.1和甲基硫乙酸酯35.2在碱性条件下反应开始(图1)。在温和的酸性条件下处理后,得到晶体固体环状巯基化合物35.3。然后进行芳构化反应,将此环状硫醇转化为相应的噻吩。将酮35.3用盐酸羟胺在温热的吡啶中处理,转化为相应的肟,然后将得到的肟在强酸性条件下处理,得到氨基噻吩35.5,该序列被称为Semmler–Wolff芳构化反应。最后,35.5与苯基氯甲酸酯反应,得到92%产率的氨基甲酸酯中间体35.6。
图1. 中间体35.6的合成
合成第二组分的中间体35.11起始于对醛35.7进行硼氢化钠还原,生成相应的醇,随后使用浓盐酸进行氯化(图2)。接着在现场生成溴化物,加入四丁基溴化铵实现。在碱性条件下,通过加入酚35.8形成醚,得到醚35.9,三步反应的总收率为89%。接着使用常规的硝化条件得到化合物39.10。使用雷尼镍还原得到相应的胺,从而合成关键的苯胺中间体35.11。此时,两个高级中间体35.6和35.11在碱性条件下进行缩合,生成高收率的脲35.12。将35.12在氢氧化锂作用下暴露出羧基,并通过酸性条件促进分子内环化反应,之后用碳酸胆碱处理以沉淀出Linzagolix Choline,最终以胆碱盐的形式分离出来。
图2. 林扎戈利胆碱(35)的合成

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