3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐

3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐性质、用途与生产工艺

用途

3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐可用作医药中间体，用于合成伏立康唑。

生产方法 

188416-28-6

86404-63-9

188416-20-8

在氮气氛下，将9.35 g锌粉和0.47 g铅加入53 mL无水四氢呋喃（THF）中，混合物在回流条件下搅拌3小时。反应混合物冷却至25°C并持续搅拌16小时。在另一容器中，将7.42 g碘溶解于21 mL无水THF中，所得溶液在80分钟内滴加到反应混合物中。随后，将反应混合物加热至45°C，然后冷却至0°C。在室温下，将6.53 g 1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮和7.01 g 4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶溶解于53 mL THF中，所得溶液缓慢滴加到反应混合物中，保持反应温度低于5°C。反应混合物升温至25°C后，将8.84 g冰醋酸溶解于84 mL纯水中，滴加到反应混合物中。通过过滤去除固体金属残留物，减压蒸馏除去溶剂，反应产物用84 mL乙酸乙酯（EA）萃取两次。萃取液用3.22 g乙二胺四乙酸二钠二水合物溶解于161 mL纯水中的溶液洗涤，再用30 mL盐水洗涤。有机层浓缩至56 mL，向其中在25°C下滴加含有1.2 g盐酸的6 mL异丙醇溶液。所得晶体经过滤，用5 mL EA洗涤，50°C下减压干燥12小时，得到5.99 g 3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐（产率48.7%，纯度96.2%，HPLC检测条件：波长256 nm，18C 4.6 X 250 mm色谱柱，流动相60%乙腈，流速1 mL/min）。1H-NMR（200 MHz，DMSO-d6）δ（ppm）：8.85（1H），8.73（1H），7.93（1H），7.28-7.16（2H），6.95-6.89（1H），5.83（1H），4.81（1H），4.54（1H），3.92（1H），1.13（3H）。

参考文献：

[1] Patent: WO2011/96697, 2011, A2. Location in patent: Page/Page column 15-16

[2] Patent: US2014/350252, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0038; 0039; 0040

[3] Patent: CN105503834, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0055; 0056

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