恩替诺特性质、用途与生产工艺
恩替诺特是Syndax制药公司的主要候选产品，中文译名“恩替诺特”，已经在 800 名癌症患者身上研究观察实体瘤与恶性血液病的客观肿瘤反应。恩替诺特可选择性地针对与肿瘤生物学最相关的HDAC亚型，能使肿瘤细胞中失控基因的表达正常化，从而恢复对其他靶向治疗药物的灵敏度。恩替诺特因其在乳腺癌和肺癌获得的出色临床结果，正准备开展关键的 III 期临床试验。
恩替诺特在核小体内的组蛋白乙酰化/去乙酰化中发挥重要作用，主要通过抑制组蛋白去乙酰化作用，在体内和体外促进血液和癌细胞基因的表达。恩替诺特能够诱导 p21WAF-1/CIP-1 基因的表达，而不依赖于 p53 的活性。多项体内和体外研究表明恩替诺特具有抗肿瘤活性。
恩替诺特是一种新颖的口服 HDAC1 抑制剂，不论作为单一药剂或是与现有商业可获得的靶向治疗药物的组合，都具有安全性和有效性，使其有别于其他 HDAC 抑制剂。目前完成的临床前、Ⅰ期和Ⅱ期临床试验也都证实了本品安全性和有效性，FDA 根据其一项Ⅱ期临床试验结果指定本品为突破性治疗药物。Ⅲ期临床试验也已开始，期待后续试验进展结果，如能在Ⅲ期临床中得到预期的结果，将会解决尚未满足的临床用药需求，给大批晚期乳腺癌患者带来更多的生存获益。
Entinostat (MS-275, SNDX-275)强烈抑制HDAC1和HDAC3，无细胞试验中IC50分别为0.51 μM和1.7 μM，抑制作用强于HDACs 4， 6， 8，和10。Entinostat可诱导自噬和凋亡。Phase 3。
| Target | Value |
HDAC1
(Cell-free assay)
|
0.51 μM
|
HDAC3
(Cell-free assay)
|
1.7 μM
|
MS-275通过作用于2′-氨基而抑制HDACs。MS-275作用于 K562细胞，诱导 p21MS-275抑制HDACs，作用于HDAC1和 HDAC3时IC50 分别为0.51 μM和1.7 μM。而对其他的HDACs没有抑制效果，如HDAC4, 6, 8和10。MS-275有效抑制人类白血病和淋巴癌细胞，包括U937, HL-60, K562, 和Jurkat。MS-275可以诱导U937细胞p21CIP1/WAF1 调节的生长和变异Marker (CD11b)的表达。MS-275降低cyclin D1和抗凋亡蛋白Mcl-1与XIAP的表达。
MS-275按49 mg/kg剂量作用于除了HCT-15的人类移植瘤都显示出强抗癌活性。MS-275促进恶性实体瘤和恶性血液病的治疗可能性，及生理和畸变基因表达的调节。MS-275和IL-2联用，作用于肾细胞癌显示出强抗癌活性，因为降低调节性T细胞和增强脾细胞的表达。
生产方法
以邻苯二胺和4-((((吡啶-3-基甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸为原料，合成4-((2-氨基苯基)氨甲酰)苄基氨基甲酸3-吡啶基甲基酯（MS-275）的一般步骤如下：向4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨甲基]苯甲酸（5.0g，0.017mol）的THF（100mL）悬浮液中加入CDI（3.12g，0.019mol），并将混合物在60°C下搅拌3小时。酰基咪唑形成后，将澄清溶液冷却至室温。随后加入1,2-苯二胺（15.11g，0.14mmol）和三氟乙酸（1.2mL，0.015mol），继续搅拌16小时。反应完成后，蒸发去除THF，粗产物用己烷和水（2:5，v/v）混合搅拌1小时，过滤并干燥。残余物通过二氯甲烷洗涤两次，得到纯的MS-275（4），为灰白色粉末，收率80%（5.25g），熔点159-160°C。产物经IR、1H NMR和HRMS表征，数据与文献（J Med Chem 1999,42,15,3001-3）报道一致。
参考文献：
[1] Patent: WO2009/76206, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17
[2] Patent: US6320078, 2001, B1
[3] Patent: US6320078, 2001, B1
[4] Patent: WO2017/216761, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 20
恩替诺特
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