新利司他性质、用途与生产工艺
新利司他 (Cetilistat, ATL-962)又叫西替利司他，是一种新的胃肠道脂肪酶抑制剂，由英国Alizyme公司研发，后"Norgina BV"公司获得“西替利司他”的全球代理权。西替利司他在美国正在进行第3阶段临床试验。而在日本因与武田制药合作，于2013年9月已经核准新利司他为用于治疗肥胖的药物。商品名为"Oblean"。
新利司他是一种治疗糖尿病和非糖尿病患者肥胖的新型胰脂肪酶抑制剂。
新利司他也叫做西替利斯他、赛利司他、西替利斯塔，类白色至白色结晶粉末，易溶于甲醇，主要用途：新型减肥药，并可应用于戒烟；适应症：新型减肥、戒烟、降血脂、医药原料。
新利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂 肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。
Cetilistat (ATL962)是一种高度亲脂性苯并恶嗪酮，抑制肠胃和胰脏脂酶（lipases）。在体内，它具有良好的安全性和耐受性。
| Target | Value |
human pancreatic lipase
()
|
5.95 nM
|
rat pancreatic lipase
()
|
54.8 nM
|
生产方法
在3L三口烧瓶中，将西替利司他-中间体1（120g）分散于2L二氯甲烷中。在搅拌条件下，缓慢加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDCI，82.24g）。反应混合物在室温下持续搅拌，通过薄层色谱（TLC，展开剂比例为正己烷：乙酸乙酯：乙酸=50：1：0.1）监测反应进程。反应完成后，用700mL水洗涤反应混合物三次，分离有机层。向有机层中加入12g活性炭，回流20分钟以脱色。随后，将混合物冷却至室温，过滤去除活性炭。通过减压浓缩除去二氯甲烷，得到粗产物。将粗产物分散于575mL乙腈中，室温下搅拌1小时以确保完全分散。将分散液置于冰水浴中（0-10℃），继续搅拌3小时。过滤收集固体产物，并在40℃下鼓风干燥，得到2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮白色固体110.8g，产率为96.5%。
参考文献：
[1] Patent: CN105669585, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0063; 0064; 0065
[2] Patent: CN103936687, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0080-0082
[3] Patent: CN105622539, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0058; 0059; 0060; 0061; 0062
[4] Patent: CN104341370, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0063; 0064; 0065
[5] Patent: WO2018/11676, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 17; 18
新利司他
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