马立巴韦性质、用途与生产工艺
马立巴韦（Maribavir）是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物，属于pUL97蛋白激酶抑制剂，对CMV具有独特的作用机制。马立巴韦的口服吸收率高而不良反应较少，具有较好的临床安全性。马立巴韦最初由密歇根大学开发，而后授权给葛兰素史克制药。目前马立巴韦分别由葛兰素史克制药、Shire Pharmaceuticals 和武田制药在全球多个国家和地区进行Ⅲ期临床试验。
马立巴韦（中文名：Maribavir）是由武田制药公司（Takeda
Pharmaceuticals）开发的一种抗病毒药物，于2021年11月获得USFDA的批准。马立巴韦用于治疗接受移植后对常规治疗（包括更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或福昔洛韦）有抵抗性或难治性的成人和12岁及以上、体重至少35公斤的儿童患者的巨细胞病毒（CMV）感染或疾病。
马立巴韦是 pUL97 蛋白激酶抑制剂。酶动力学实验证实，马立巴韦是腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的竞争性抑制剂，与ATP在pUL97的催化区域竞争性结合 pUL97。马立巴韦对病毒的抑制活性不需要通过细胞内的磷酸化激活。当pUL97蛋白激酶活性被马立巴韦抑制后，其蛋白在核内的扩张和再分布延迟，进而抑制细胞核的重组和细胞质中复合物的组装。马立巴韦对 CMV 的效力约为更昔洛韦的 10倍，半数有效浓度（EC50）大约为 0. 3 μmol/L。
临床前药物代谢动力学研究表明，马立巴韦具有良好的口服生物利用度。马立巴韦在大鼠中的口服利用度大于90%，在猴中口服利用度大约为50%。马立巴韦主要通过大鼠和猴的胆汁排泄而清除，其次通过肾脏和代谢清除。马立巴韦在体外与血浆蛋白高度结合，主要与白蛋白结合，其蛋白结合率：人 98%、猴84%、大鼠88%及小鼠85%。
马立巴韦是一种新型抗巨细胞病毒(CMV)药物,通过抑制pUL97蛋白激酶,阻断病毒的复制。该药物在全球多个国家和地区进行了Ⅲ期临床试验,并于2021年2月宣布Ⅲ期临床试验成功。马立巴韦有望成为治疗CMV感染的新选择,并将对移植后难治性CMV感染的治疗方法重新定义。
将4,5-二氯-1,2-苯二胺（4.1）与异丙基异硫氰酸酯在吡啶中反应，并在脱硫剂N-环己基-N'-(2-吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐（Morpho-CDI）的存在下生成苯并咪唑（4.2），产率为72%。接着，将此苯并咪唑与1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-L-核糖呋喃糖（4.3）在Vorbrüggen条件下（N,O-双(三甲基硅烷)乙酰胺、三甲基硅烷三氟甲磺酸盐）偶联，生成核糖呋喃苷（4.4），产率为80-90%。由于O-乙酰基邻位基团的参与，合成过程遵循Baker’s 1,2-顺式规则，从而形成了目标异构体。值得注意的是，非天然的L-糖构型显著影响了该药物的抗巨细胞病毒机制，并显著提高了药物的药代动力学特性。最后，使用碳酸钠在乙醇/水混合溶剂中进行脱乙酰基保护，得到马立巴韦（4），产率为85-90%。
2021年10月7日，武田药品有限公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）抗菌药物咨询委员会（AMDAC）一致投票推荐使用马立巴韦（maribavir ，TAK-620）治疗难治性巨细胞病毒（CMV）感染和对更昔洛韦（ganciclovir）、缬更昔洛韦（valganciclovir）、膦甲酸钠（foscarnet）或西多福韦（cidofovir）具有基因型抗性的移植受体疾病。委员会还一致投票推荐使用马立巴韦治疗对更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠 或西多福韦没有基因型抗性的移植受者的难治性CMV感染和疾病。这两项建议都是基于2期和3期TAK-620-303（SOLSTICE）试验的结果。
Maribavir 是一种有效抑制野生型 pUL97 催化的组蛋白磷酸化，IC50 为 3 nM。Maribavir 可有效作用于 HCMV 和 Epstein-Barr 病毒 (EBV)。
Maribavir is a potent inhibitor of the autophosporylation of the wild type and all the major Ganciclovir (GCV) resistant UL97 mutants analysed with a mean IC
50
of 35 nM. The M460I mutation results in hypersensitivity to Maribavir with an IC
50
of 4.8 nM. A Maribavir resistant mutant of UL97 (L397R) is functionally compromised as both a Ganciclovir kinase and a protein kinase (~ 10% of wild type levels). Enzyme kinetic experiments demonstrate that Maribavir is a competitive inhibitor of ATP with a K
i
of 10 nM. Maribavir (1263W94) inhibits viral replication in a dose-dependent manner, with IC
50
of 0.12±0.01 μM as measured by a multicycle DNA hybridization assay. The pUL97 protein kinase is strongly inhibited by Maribavir, with 50% inhibition occurring at 3 nM.
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