3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1-2]

3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸盐酸盐是一种医药中间体，可由3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸作为起始物料通过三步制备得到。

制备^[1-2]

步、甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯

在室温下向3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1.00g，5.90mmol)在叔丁醇(10mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.60g，5.90mmol)和三乙胺(596mg，5.90mmol)。在氮气气氛下在105℃下搅拌24小时，然后冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将其用乙酸乙酯(20mL)稀释。将混合物用饱和氯化铵水溶液(20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤三次，然后经Na₂SO₄(s)干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.91g，76％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝1.844min，C12H19NO4的计算质量241.1，m/z发现值242.2[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.96(br s,1H),3.70(s,3H),2.30(s,6H),1.46(s,9H)。

第二步、3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸

向甲基3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯中间体36(850mg，3.52mmol)在四氢呋喃(10mL)、甲醇(3mL)和水(3mL)中的溶液中，添加氢氧化锂一水合物(296mg，7.04mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入水(30mL)中，并用1M盐酸盐水溶液(8mL)将pH调节至3-4。将获得的水溶液用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层经Na₂SO₄(s)干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题产物(720mg，90％产率)。LC-MS(ESI)：RT＝0.661min，C11H17NO4的计算质量227.1，m/z发现值226.0[M-H]^-。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.58(s,1H),2.10(s,6H),1.37(s,9H)。

第三步、3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸盐酸盐

将3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸投入氯化氢的二氧六环溶液中，与20℃下搅拌一小时旋干即得。

应用^[1]

CN201880046704.9报道了3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸盐酸盐可用于制备化合物3-氨基-N-[[2-(甲基氨基甲基)苯基]甲基]-N-[2-氧代-2-[(2-氧代螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,2'-茚满]-5'-基)氨基]乙基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)。该化合物是一种AM2受体抑制剂，可作为治疗剂治疗AM2介导的病况，例如在治疗增殖性疾病(包括癌症如胰腺癌)。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201880046704.9 化合物

[2] From PCT Int. Appl., 2018211275, 22 Nov 2018