8-溴-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓的制备与应用

基本信息

8-溴-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓，又称溴唑仑或去氯乙唑，英文名：Bromazolam，CAS号：71368-80-4，分子量：353.21600，分子式：C17H13BrN4，为白色固体，密封阴凉处保存。

背景技术

焦虑症(例如恐怖、强迫观念与行为性精神障碍)和癫痫发作症的药物治疗中最常使用的有苯并二氮杂卓，例如地西泮(Valium)、三唑仑(Halcion)、咪达唑仑(Versed)、劳拉西泮(Ativan)、氯氮卓(Librium)、阿普唑仑(Xanax)和其他苯并二氮杂卓药物。8-溴-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓作为苯并二氮杂卓类药物的重要起始原料或中间体，具有很大的市场。

制备方法

将1'(1g，3.07mmol 7-溴-5-苯基-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮)的无水THF(20ml)溶液在冰水浴中冷却，一次性加入60%氢化钠分散体(152.2mg)。20分钟后，在0℃下加入二-4-吗啉基次膦酰氯3(943.9mg,4.76mmol)，将其搅拌30分钟，温热至室温。将混合物搅拌1.5小时。然后向该混合物加入乙酰肼(521.9mg,7.14mmol)的无水丁醇(5ml)溶液，继续在室温下搅拌10分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于丁醇(10ml)，加热至回流达5小时。在减压下除去丁醇，使残余物在CH2Cl2(50ml)与水(50ml)之间分配。水层用CH2Cl2萃取(3x 30ml)。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤。将有机层干燥(Na2S04)，在真空下除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶)，得到纯的8-溴-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓(539.5mg，40%收率)，为白色固体，mp268.5~270℃。

应用

专利CN03807343.9中将溴化物7-溴-5-苯基-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与二-4-吗啉代-次膦酰氯一起搅拌，继而加入乙酰肼，得到8-溴-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓。再将所得的8-溴-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓进行Heck-型偶联反应(TMS-C≡CH,Pd-介导的)，得到配基9。将该类似物与氟化物阴离子一起搅拌，转化为10(XLi270)，用于具备抗焦虑活性，并减少了镇静、催眠和共济失调副作用的苯并二氮杂卓药物的制备。

参考文献

[1]威斯技术基金会公司. 减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂:CN03807343.9[P]. 2005-07-20.