介绍
L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物的化学式为C20H20O9，外观为白色固体粉末。分子结构含有两个羧基和两个酯基。
图一 L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物
合成应用
（R）-（+）-特非那定外消旋α-[4-（1,1-二甲基乙基）苯基]-4-（羟基二苯甲基）-1-哌啶丁醇（特非那丁）（10.0 g，21.2 mmol）和L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物（8.60 g，21.3 mmol）通过加热至约55°C溶解在90 ml丙酮中。所得溶液在室温（150至30°C）下冷却一天，然后在冰箱中再冷却一天。通过过滤收集所得晶体，得到沉淀的非对映异构盐，其包含（+）-特非那定和（+）-DPTTA（98%化学收率，90%非对映体过量）。将盐从每克盐约8ml丙酮中重结晶两次，并在80°C下真空干燥一天，得到纯化的非对映异构体盐（7.54g，83%化学收率，约100%de）。熔点约为125-134° C. (hot stage) IR (KBr): 2800-2200, 1720, 1610, 1265, 1105 cm-1. [α]D24+20° (c=10, CHCl3) Analysis calculated for C52H59NO10.(0.5)H2O: C: 72.03; H: 6.97; N: 1.62; Found: C: 72.11; H: 6.99; N: 1.60[1]。
图二 L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成应用
将二对甲苯酰基-L-酒石酸一水合物（1.04 kg，2.69 mol）加入[1-烯丙基-4-氨基-4-（5-溴-2-氟苯基）吡咯烷-3-基甲醇（1264 g，3.85 mmol）的乙醇（21 L）溶液中。将混合物加热至65-75°C并搅拌3小时。将混合物冷却至5-10°C，加入晶种[（3S，4R）-1-烯丙基-3-（5-溴2-氟苯基）-4-（羟甲基）吡咯烷-3-yl铵；（2S，3S）-4-羟基-2,3-b为[（4-甲基苯甲酰基）氧基-4-氧代丁酸酯（1.0 g），将混合物搅拌3小时。过滤固体，用冷乙醇（1.4 L）洗涤滤饼。干燥滤饼，得到白色固体的标题化合物。第二种洗脱异构体的Chiralanalysis：柱：IC Chiralpak，4.6 mm*250 mm*5 jim；洗脱剂：90%己烷（0.3%二乙胺）：10%乙醇（0.3%二胺）；在紫外270 nm下流速为1.0 mL/min，证实了对映体富集的（99%cc）[(3S，4R)-1-烯丙基-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(羟甲基)吡咯烷-3-基]铵(2S，3S)-4-羟基-2,3-双[(4-甲基苯甲酰基)氧基]-4-氧代丁酸酯对映体，R=7.4分钟，（1050 g，38%）。‘H NMR(400 MHz, CD3OD) ö 2.40(s, 6H), 3.05- 3.04(m, 1H), 3.57-3.31(m, 3H), 3.66-3.58(m, 4H), 3.75-3.74(m, 2H), 5.38-5.36(m, 1H),5.50-5.46(m, 1H), 5.88(s, 2H), 5.97-5.91(m, 1H), 7.10-7.05(m, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz,4H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.80-7.78(m, 1H), 8.01(d, J=8.0 Hz, 4H)[2]。
图三 L-对甲基二苯甲酰酒石酸一水物的合成应用2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: AVENTISUB II - US2003/78429, 2003, A1.
[2]Current Patent Assignee: ELI LILLY - WO2016/122968, 2016, A1.Location in patent: Page/Page column 15;16.