背景技术
碘帕醇是一种广泛用于通过X-射线诊断检查的造影剂。从5-氨基-2 ,4 ,6-三碘间苯二甲酸的二氯化物(I)及其变体合成碘帕醇的方法中，(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸是其关键的试剂，对于所有合成共同的关键试剂之一，仍旧是(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸，其纯度对于最终产物达到药典要求是至关重要的。
该试剂的制备公开在例如EP773925中，其中起始试剂是在乙酸中的乳酸钠，在HCl 和乙酸酐存在下；然后用亚硫酰氯氯化如此得到的(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸中间体，得到相应的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯。通过加入盐酸气体，市售可得但却十分昂贵的乳酸钠首先必须原位转化为乳酸，然后乙酰化。HCl的加入导致氯化钠的形成，其必须通过机械手段除去，通常通过过滤。这些步骤已经在EP2230227(现有技术讨论)中总结。
现有技术还公开了几种(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸合成及其氯化的变体。例如，Zhang J.et al .Fine and Specialty Chemicals ,2011,6:26-29，公开了(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的制备，其从乳酸出发，使用乙酰氯作为乙酰化试剂。低产率不允许工业规模发展。 WO2012/155676公开了在甲苯中从乳酸(85％)合成(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸，在乙酸和硫酸作为催化剂存在下，反应在回流下需要几个小时。US2399595描述了合成(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸的一些方法，通过使纯乳酸与乙酸和/或乙酸酐的各种混合物反应，通常在酸催化剂(HCl或硫酸)和/或有机溶剂(苯)存在下。
本文已经发现制备(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸的新方法，其中所用唯一的反应物是乳酸和乙酸酐的水溶液。制备方法包含在制备装置(preparation assembly)的反应环境中特别引入仅乙酸酐和基本上无水的乳酸，同时原位形成乙酸(基本上作为乙酸酐和乳酸之间乙酰化反应的副产物)。根据本发明，原位形成的乙酸有利地用作蒸汽流以从进料到制备装置中的乳酸溶液中汽提水，目的是提供期望的基本上无水的乳酸到反应环境中。
制备工艺
a.向蒸馏段(A)的顶部部分连续进料乳酸的水溶液；b.向反应段(B)中进料乙酸酐；c.在反应段(B)中，使乳酸与乙酸酐反应，因此形成(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸和乙酸；d.从反应段(B)蒸发所形成的乙酸和未反应的乙酸酐的混合物；e.将步骤d的蒸发混合物进料至蒸馏段(A)中用于从乳酸的水溶液中汽提水，所述乳酸的水溶液经由所述蒸馏段(A)反向流向反应段(B)，以便基本上无水的乳酸和乙酸酯的混合物从蒸馏段(A)的底部部分进入反应段(B)；f.从反应段(B)回收(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酸；g.在蒸馏段(A)的顶部部分收集稀释的乙酸水溶液。
参考文献
[1]伯拉考成像股份公司. 制备(S)-2-乙酰氧基丙酸及其衍生物的方法:CN201580030779.4[P]. 2019-03-05.