介绍
氯甲酸环戊酯的化学式为C6H9ClO2，外观为棕色液体，不溶于水但易溶于有机溶剂。其化学性质活泼，易水解生成环戊醇和二氧化碳，可与亲核试剂（如醇、胺）反应生成酯或酰胺，高温下可能分解产生有毒气体。作为重要的有机合成中间体，它广泛用于药物（如抗 HIV 药物马拉韦罗）、聚碳酸酯材料及香料的合成，也可参与羰基化、酯化等反应。
图一 氯甲酸环戊酯
应用
文献“Synthesis of Asthma Drug Zafirlukast (Accolate) Using Intramolecular Oxidative Coupling via sp3 C−H Bond Activation”中氯甲酸环戊酯主要应用于哮喘药物扎鲁司特（Zafirlukast）的合成。在扎鲁司特的合成路线中，N-{3-甲基-4-（N - 甲基-5-硝基-1H-3-吲哚基）甲基苯甲酰}- 2 - 甲基 - 1 - 苯磺酰胺先在甲醇和雷尼镍（Ra - Ni）以及氢气的作用下，将硝基还原为氨基，得到5-氨基吲哚衍生物。随后，该衍生物与氯甲酸环戊酯在N - 甲基吗啉的存在下进行反应，最终生成扎鲁司特，此步反应产率达89%。这表明氯甲酸环戊酯在扎鲁司特的合成中是构建其分子结构的关键试剂，对合成目标药物起到重要作用[1]。
合成
在配备有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和废气吸收器的夹套反应器中，加入7L二氯甲烷，第一反应相，温度-5°C，分批加入780 g（5 mol）L-薄荷醇和1187 g（4 mol）三光气，并充分搅拌以溶解它们-5°C滴加1215 g（12mo 1）三乙胺的二氯甲烷（1.8 L）溶液，在1至2小时内滴加，保温反应3小时后自然升温至第二反应阶段，温度控制在25°C，搅拌约10小时。反应完成后，在过滤下过滤分离反应混合物，依次用3升水、3升稀盐酸（5%）、0.5升碳酸钠（5%）和0.5升饱和盐水洗涤母液。用无水硫酸钠干燥后，通过汽蒸去除溶剂，减压蒸馏，收集108至109°C/1 ImmHg馏分，得到1063 g无色液体氯甲酸环戊酯，收率97.2%[2]。
图二 氯甲酸环戊酯的合成
在氩气保护下，将1 mmol环戊胺加入25 mL无水二氯甲烷中。然后加入吡啶（118mg，1.5mmol），在冰冷却下加入三光气（109mg，1.1mmol），然后在室温下搅拌。反应完成后，得到环戊胺的氯甲酸盐溶液；将TBSGem（492mg，1mmol）溶解在10mL无水THF（四氢呋喃）中，加入1.5mmol吡啶，然后在冰浴中缓慢滴加预先制备的环戊胺氯甲酸盐溶液。将TBSGem溶液移至室温，搅拌2小时，反应完成后，通过旋转蒸发去除溶剂，用乙酸乙酯和有机物萃取。用无水硫酸钠干燥各相，过滤，并通过硅胶柱色谱法旋转干燥，得到氯甲酸环戊酯[3]。
图三 氯甲酸环戊酯的合成2
参考文献
[1]Paladugu S, Mainkar PS, Chandrasekhar S. Synthesis of Asthma Drug Zafirlukast (Accolate) Using Intramolecular Oxidative Coupling via sp3 C-H Bond Activation. ACS Omega. 2018 Apr 16;3(4):4289-4294. doi: 10.1021/acsomega.8b00476. PMID: 31458657; PMCID: PMC6641481.
[2]长江大学.一种脂环族和芳脂族氯甲酸酯的制备方法:201610444533.8[P].2016-10-26.
[3]Current Patent Assignee: LANZHOU UNIVERSITY - CN107417748, 2017, A