L-3-(4-氨基苯基)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸乙酯是一种抗肿瘤药物美法仑的中间体,美法仑是一种周期非特异的抗肿瘤药物,由于其结构的特异性,可进入肿瘤细胞内而发生作用,导致肿瘤细胞死亡,从而起到抗肿瘤的作用。临床证明,美法仑可用来治疗多发性骨髓瘤,乳腺癌,卵巢癌，慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病,恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤,恶性黑色素瘤,骨肉瘤及软组织瘤等,其应用十分广泛,并且效果值得肯定。目前已经有一些关于该药物的中间体L-3-(4-氨基苯基)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸乙酯的合成工艺报道,但是普遍都存在路线长,成本高,产率低和毒性大等缺点。
制备方法
(1)氨基保护反应:
在三口烧瓶中，加入120克对硝基-L-苯丙氨酸的水合物、500毫升甲苯和100毫升三乙胺混合,搅拌下加入85克邻苯二甲酸酐,加热至回流,反应3小时,反应结束后冷却至室温,将得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后,过滤得到158克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸固体,该步骤的收率为90%。
(2)酯化反应:
取100克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸和500毫升乙醇置入三口烧瓶中混合,边搅拌边滴加80克氯化亚砜,滴加完毕后,加热至回流,反应3小时,反应结束后冷却至室温,向反应液中加入石油醚100克,充分搅拌后,过滤得到100克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯固体,该步骤的收率为93%。
(3)还原反应:
取100克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯和800毫升乙醇置入三口烧瓶中混合,加入3克钯炭和50克水,用氮气置换反应器中的空气两次,再用氢气置换反应器中的氮气两次,搅拌下通入氢气进行反应，经薄层色谱法(TLC)判断反应终点,反应结束后,过滤除去钯炭,减压蒸去溶剂,得到91克L-3-(4-氨基苯基)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸乙酯固体,该步骤的收率为99%。
参考文献
[1]王健. N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺:CN201610424323.2[P]. 2016-11-09.