2,4-二甲基-5-羟基嘧啶是一种含氯芳香族二胺化合物，又被称为2,4-二甲基嘧啶-5-醇，用于霉菌毒素检测的衍生化反应。外观为无色透明液体，有芳香气味，不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、苯等有机溶剂。
图一 2,4-二甲基-5-羟基嘧啶
合成
将2,4-二甲基-5-（4-硝基苯氧基）嘧啶（2.50 g，10.2 mmol）、甲醇（12.5 ml）和48%氢氧化钠水溶液（2.55 g，30.6 mmol）的混合物在60°C（外部温度）下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入甲苯（25ml）和水（10ml）。将获得的反应混合物在室温下搅拌，然后分离水层，并在减压下将水层浓缩至内部容量为12.5ml。在冰浴中向获得的浓缩溶液中加入甲苯（6.25ml）、浓盐酸（5.31g，51.0mmol）和乙酸乙酯（6.25ml）。将获得的反应混合物在室温下搅拌，然后分离水层，用甲苯-乙酸乙酯（6.25ml:6.25ml）洗涤。向所得水层中加入2-甲基四氢呋喃（25ml），然后在冰浴中加入5mol/l氢氧化钠水溶液以将pH调节至6-7。将获得的反应混合物在室温下搅拌，然后分离有机层，用2-甲基四氢呋喃（25ml）重新萃取水层。将获得的有机层合并，然后用水（2.5ml）洗涤，减压蒸发溶剂。将甲苯（6.25ml）加入到获得的残留物中，悬浮并在50°C（外部温度）下搅拌。将混合物在冰浴中搅拌四次1.5小时，然后过滤。用甲苯（1.25ml）洗涤所得固体，然后在减压下干燥，得到目标化合物2,4-二甲基-5-羟基嘧啶（1.16g，91%）[1]。
图二 2,4-二甲基-5-羟基嘧啶的合成
将1-丁醇（158 mL）加入装有机械搅拌器、温度探头、氮气入口和蒸馏设备的反应烧瓶中。将溶剂冷却至10-15°C，分3部分加入叔丁醇钾（33.7 g，0.3 mol），保持内部温度低于40°C。向所得悬浮液中加入1-十二烷硫醇（43.2 mL，0.18 mol），并在20-25°C下搅拌30分钟。向悬浮液中添加1-十二烷硫醇（43.2 mL，0,18 mol），将混合物在室温下搅拌30 min。接下来，在有效搅拌下分3次加入5-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-1-氯化铵（21 g，0.12 mol），用1-丁醇（10 mL）冲洗入口。将反应烧瓶真空脱气，用氮气（3X）吹扫，然后保持在氮气气氛下。将反应混合物加热至117-120°C，收集挥发性叔丁醇（-30 mL）。然后，将反应物在回流温度（120-125°C）下老化20小时（转化率为99.5%）。将反应混合物冷却至10-15°C，并在10-15℃下加入6 N HCl（90 mL）。加入去离子水（63mL），将反应物在室温下老化20分钟。加入庚烷（126 mL），搅拌15分钟，并使其分裂15分钟。将含有下层水层的产物排入合适的容器中。用水（42mL）反萃取有机层。将水层合并，冷却至10-15°C。用50%氢氧化钠（26mL）将水层的pH值调节至6.8-7.2。加入氯化钠（37.8g），搅拌反应30分钟。加入2-MeTHF（140mL），搅拌15分钟，并使其分裂。水层用2-MeTHF（140 mL）反萃取两次，每次萃取后调节水层的pH值（0.5 mL 6 N HCl，水层所需的pH值为6.8~7.2）。注：每次提取后，水层的pH值略有上升，应相应调整（用0.25 mL 6 N HCl）。将有机层合并并减压浓缩至最小可搅拌体积，保持内部温度低于40°C。将浓缩溶液与2-MeTHF（3 x 65 mL）共沸干燥，然后加入2-MeTHF以将最终溶剂体积调节至100 mL（反应器壁上的任何产物都应溶解）。用2-MeTHF（40mL）冲洗反应器和过滤罐。然后，在30分钟内将浆料混合物冷却至0-5°C，并在此温度下陈化1小时。过滤所得浆液，用预冷（0-5°C）庚烷（63 mL）冲洗湿饼。将湿滤饼在室温下用氮气冲洗真空干燥24小时，得到11.6g 2,4-二甲基-5-羟基嘧啶（18,78-85%收率）[2]。
图三 2,4-二甲基-5-羟基嘧啶的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: EISAI R D MANAGEMENT - US2017/204068, 2017, A1
[2]Current Patent Assignee: EISAI R D MANAGEMENT - WO2013/123240, 2013, A1