概述
辛伐他汀是美国默克公司开发的一种以洛伐他汀为原料半合成制成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1988年上市，1991年12月获得美国FDA批准，临床上主要用于治疗原发生高胆固醇血脂、高甘油三脂血症及其他血脂异常[1]。
辛伐他汀不仅能有效地降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯，还能显著地减少心血管事件或冠心病死亡率,，它在体内活性是普伐他汀的四倍，长期使用安全，不良反应少。此外，辛伐他汀的其它非调血脂作用可能是其对心血管患者益处的另一重要机制，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管在形成术的危险，长期口服尤其有益于冠心病患者[2]。
合成工艺
辛伐他汀的合成有多种路线，包括属于化学合成法的侧链合成法(间接甲基化)和甲基化法，以及新开发出的生物合成法[3]。其中，化学合成法以洛伐他汀为起始原料，经水解，内酯环合，羟基保护，酯化，脱保护共5步反应即可制得辛伐他汀，总收率为76.3%[4]。相比之下，生物合成法同样具有明显优势，反应路线短，使用溶剂较少，反应条件温和，经济效益较好。其中，生物合成法合成中最重要的步骤是合成高活力的酰化酶。
发酵工程技术领域报道了一种发酵生产辛伐他汀酰化酶的方法，包括以下步骤：1)将重组大肠杆菌CH39807种子液接种至发酵培养基中36～38℃进行菌体发酵；2)当发酵液的OD值为20～35时，开始对发酵液进行降温，降温至25℃，当所述发酵液的温度≤30℃时，加入IPTG诱导表达10～12h后，收集菌体；3)重悬收集到的菌体后，进行均质，絮凝，固液分离，收集上清酶液。该方法发酵周期短，发酵获得的酶活力单位高，产量稳定，提取简单，对辛伐他汀的工业合成具有重要意义[5]。
有关研究
为了辛伐他汀作用K562细胞后的Ras-细胞外信号调节激酶(ERK)信号转导通路分子水平的变化，以说明辛伐他汀通过引起Ras-ERK信号通路分子水平的变化参与K562细胞细胞增殖和细胞凋亡的调节。采取体外用辛伐他汀处理慢性粒细胞白血病细胞株K562细胞为实验材料，采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞增殖抑制率，用流式细胞术检测辛伐他汀作用后的细胞周期和凋亡率的变化，用逆转录聚合酶链反应检测Ras-ERK信号通路分子在转录水平的变化。结果发现， 辛伐他汀能抑制K562细胞的增殖，使K562细胞停滞在G0-G1期，明显诱导K562细胞凋亡，Ras-ERK信号通路的大多数分子在转录水平出现差异表达。也就是说， 辛伐他汀可能通过作用于参与细胞增殖和凋亡的Ras-ERK信号通路抑制K562细胞增殖并诱导细胞凋亡[6]。
此外，在辛伐他汀对原代培养的骨髓基质细胞骨形成蛋白-2(BMP-2)表达及碱性磷酸酶活性影响的相关研究中，研究发现辛伐他汀可促进骨髓基质细胞中BMP-2的高表达，细胞自分泌或旁分泌BMP-2增多，碱性磷酸酶活性增高，有促进成骨的作用[7]。
参考文献
[1]李明杰,薛磊,刘阳,等.一种辛伐他汀的合成方法:CN201910854066.X[P].
[2]张旭明,伍卫.辛伐他汀的临床应用与展望[J].中国药学杂志, 2000, 35(1):4.DOI:CNKI:SUN:ZGYX.0.2000-01-002.
[3]孙明纯,张冬梅,张兴灿,等.辛伐他汀的合成研究新进展[J].生物化工, 2017(4):3.DOI:CNKI:SUN:SWHG.0.2017-04-028.
[4]张立光,於学良,叶蓓.降血脂药辛伐他汀的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志, 2008, 18(4):3.DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2008.04.009.
[5]史磊,申洋,陈东,等.一种发酵生产辛伐他汀合成用酰化酶的方法:CN201911171308.1[P].
[6]谭勤芳,廖晓梅,陈碧.辛伐他汀引起的Ras-ERK途径改变对K562细胞增殖和凋亡的调节[J].国际肿瘤学杂志, 2009(12):949-953.
[7]宋纯理,党耕町,郭昭庆,等.辛伐他汀对骨髓基质细胞骨形成蛋白-2表达及碱性磷酸酶活性的影响[J].中国修复重建外科杂志, 2002, 16(6):2.DOI:CNKI:SUN:ZXCW.0.2002-06-007.
