研究背景
依度沙班是日本第一三共株式会社研制的一种选择性，高效率，经口服给药的小分子抗凝药，为凝血因子Xa直接抑制剂，可有效的抑制下肢整形患者并发静脉血栓。该药于2011年7月在日本上市，拥有广阔的市场前景[1]。本篇所介绍化合物依度沙班杂质C(盐酸盐)化学名称为2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯单盐酸盐，是一种分子式为C9H10Cl2N2O3，分子量为的265.09的化合物。常温常压下，该物质的性状为白色固体粉末。
依度沙班杂质C(盐酸盐)与[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-(二甲基氨基甲酰基)环己基]氨基甲酸叔丁酯，5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸是合成依度沙班的重要片段。其中，依度沙班杂质C(盐酸盐)的顺环己二胺片段和5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸的噻唑环片段合成难度较高[2]。
制备方法
将一定量的5-氯-2-氨基吡啶加入三口烧瓶中，然后加入适量的 DMF 作为溶剂，一般每0.1mol的5-氯-2-氨基吡啶对应加入50-80mL 的 DMF，使5-氯-2-氨基吡啶充分溶解，形成均匀的溶液。在搅拌的条件下，慢慢滴加氯代乙酸乙酯（稍过量），保证5-氯-2-氨基吡啶能充分反应。滴加速度不宜过快，大约控制在每分钟3-5滴，防止反应过于剧烈而失控。滴加过程中，反应体系的温度会略有上升，需通过冷水浴将温度控制在25-30℃。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，使反应物充分混合。接着加入碳酸钠，中和反应中产生的氯化氢。此时，将反应温度缓慢升高至60-70℃，并在此温度下回流反应4-6小时，反应体系从无色或淡黄色逐渐变为浅棕色。反应结束后冷却结晶，通过过滤、洗涤即可得到目标产物依度沙班杂质C(盐酸盐)。
检测方法
分析检测技术领域提供了一种依度沙班杂质C(盐酸盐)的检测方法，具体是采用液相色谱检测依度沙班杂质C(盐酸盐)及杂质的含量，通过选用特定的色谱柱类型，以及流动相，并采用梯度洗脱，能够有效地将依度沙班杂质C(盐酸盐)及杂质分离，并能够准确，快速地检测出上述物质的含量。该检测方法可用于依度沙班杂质C(盐酸盐)的制备过程中或者药物的制备过程中，用于实施对相关药物的质量监控[3]。
参考文献
[1]尹新昊.依度沙班及其有关物质的合成[D].北京化工大学,2015.
[2]王思凯,宋胜杰,马良秀,等.依度沙班合成工艺的研究进展[J].中国医药工业杂志, 2024, 55(7):909-918.
[3]赵文华,蒙发明,徐亮,等.一种2-[(5-氯吡啶)氨基]-2-氧代乙酸乙酯盐酸盐的检测方法:CN202211191521.0[P].