简介
甲氨蝶呤为叶酸类抗肿瘤药,主要用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、肝癌等肿瘤以及移植后排异反应、皮肌炎、系统性红斑狼 疮等自身免疫相关疾病，氟达拉滨对B细胞慢性淋巴细胞白血病有显著疗效。5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶是它们重要的医药中间体，在合成中间体2,4,5,6-四氨基嘧啶方法中，先以丙二腈和硝酸胍为原料制得2,4,6-三氨基嘧啶,再将其5位硝化,所得的5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶经雷尼镍还原得到2,4,5,6-四氨基嘧啶。
5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶是粉红色固体，不溶于水，微溶于醇和酸碱溶液，常温常压下稳定，避免强氧化剂接触。在有机合成中，作为催化剂或反应中间体，还可以用于制备有机金属催化剂。
合成方法
S1、2,4,6-三氨基嘧啶的合成
将甲醇35mL、硝酸胍8.5g、甲醇钠6g依次加入连有回流装置的三颈瓶内,升温回流0.5h,将溶于乙醇20mL的丙二腈4.5g滴入反应系统,滴加完成后继续搅拌回流4h,反应液冷却至室温后抽滤,得2,4,6-三氨基嘧啶粗品12.0g,粗品不经纯化直接投入下一步反应。
S2、5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶的合成
将2,4,6-三氨基嘧啶粗品12g加入三颈瓶内,加水100mL,边搅拌边滴入冰醋酸7.4g,滴完后将体系温度降至25℃以下,边搅拌边滴入亚硝酸钠水溶液(含亚硝酸钠4.8g和水10mL),加完继续在25℃以下搅拌反应2h,反应体系中逐渐析出紫红色固体,抽滤,热水洗涤滤饼后烘干得到紫红色的5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶固体,前两步总收率达76%[1]。
有机应用
三颈瓶内加入5-亚硝基-2,4,6-三氨基嘧啶4g、水50mL、锌粉3.9g,升温至35℃,边搅拌边缓慢滴入31%盐酸15g,滴加完毕后升温至60℃继续搅拌反应3h,向反应液中加入活性炭0.25g,搅拌脱色半小时后趁热抽滤,滤液在60℃条件下缓慢滴入浓硫酸4.7g,滴加完毕后缓慢降温至10℃以下,精制析晶3h,抽滤,冷水洗涤滤饼,干燥,得产物2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐4.6g,收率为74.4%[1]。
参考文献
[1]张恩立,王杰,陈飞剑,等. 2,4,5,6-四氨基嘧啶硫酸盐的合成工艺研究[J]. 长春师范大学学报（自然科学版）,2020,39(6):103-105.