简述
6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮（英文名称：6-(Bromomethyl)-2-methyl-4(3H)-quinazolinone）是合成抗癌药物——雷替曲塞的重要中间体[1]，其分子式为C10H9BrN2O，分子量为253.0953，中文别名2-甲基-6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮。常温常压下，该化合物以类白色粉末的状态存在。
理化性质
密度：1.1784g/cm3
沸点：178℃
闪点：70.5℃
折射率：1.669
蒸汽压：1.37E-06mmHg at 25°C
应用
6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮是的主要用于是作为中间体合成治疗晚期结肠癌和直肠癌的一线药物雷替曲赛[1]。关于该物质的制备工艺，主要步骤如下：N-(5-甲胺基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯和6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮在有机溶剂中经碱催化和缚酸合成得到C-N偶联产物N-[5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲基]-2-噻吩甲酰基-L-谷氨酸二乙酯。将该产物在碱性条件下水解并酸析即可得到雷替曲塞粗品。将粗品重结晶并干燥得到高纯度的具有特定晶型的雷替曲塞原料药。上述制备工艺采用萃取和结晶方法纯化中间体和产物，简便经济高效，适合大批量地工业化生产雷替曲塞[2]。
分析检测
文献公开了一种用于雷替曲塞合成质量控制的检测分析方法，包括起始原料5-硝基-2-噻吩甲酸的纯度检测，雷替曲塞含量测定，雷替曲塞中6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮，6-羟甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉-4-酮含量检测以及雷替曲塞对映异构体检测。该发明的方法具备灵敏度高，专属性强的特点，可以快速,准确地对雷替曲塞的合成工艺进行质量控制，从而保证雷替曲塞原料药的质量[3]。
有关研究
根据非经典抗叶酸剂的结构特点，将抗肿瘤药效团三甲氧基苯基与4(3H)-喹唑啉酮结构相结合，研究人员设计了一系列具有芳胺侧链的4(3H)-喹唑啉酮衍生物。使用适量的卤代烷，在室温下对3,4,5-三甲氧基苯胺进行N-烷基化反应，制得了4种N-取代的3,4,5-三甲氧基苯胺，收率为30.3%～60.6%。将6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-喹唑啉-4-酮与3,4,5-三甲氧基苯胺，N-取代的3,4,5-三甲氧基苯胺以及其它芳胺在室温下反应，可以30.8%～71.9%的收率合成目标化合物8a～8m。采用MTT法测试了化合物8a～8m对人非小细胞肺癌A-549，结肠癌HCT-8和肝癌Bel-7402细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明，在5×10-6 g/mL质量浓度下所合成的化合物对3种肿瘤细胞的体外生长的抑制率均低于25%[4]。
参考文献
[1]李亮,曹胜华,何正友.6-溴甲基-2-甲基-3(H)-喹唑啉-4-酮的合成[J].化学研究与应用, 2010, 22(5):4.DOI:CNKI:SUN:HXYJ.0.2010-05-017.
[2]常江,张峰,高建兴,等.一种适合工业化制备雷替曲塞的方法及适于药用的新晶型:CN201210260633.7[P].
[3]柴雨柱,许建良,储雪原,等.用于雷替曲塞合成质量控制的检测分析方法:CN201710601894.3[P].
[4]曹胜利,冯玉萍,张玫,等.4(3H)-喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性评价[J].应用化学, 2007, 24(2):162-167.