氟伐他汀钠中间体——(E)-3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-异丙基-1H-吲哚-2"-基]-2-丙烯醛的合成与应用

简述

(E)-3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-异丙基-1H-吲哚-2"-基]-2-丙烯醛是一种分子式为C₂₀H₁₈FNO，分子量为307.361的化合物，又名(E)-3-[3-4-(氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-2-丙烯醛。实验测定有关该物质的部分物性数据为：密度为1.1g/cm³，沸点为497.643℃ at 760 mmHg，熔点为127-129℃，闪点为254.766℃。

合成方法

(E)-3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-异丙基-1H-吲哚-2"-基]-2-丙烯醛是合成氟伐他汀的关键中间体，文献报道了有关该物质的一种合成方法：从苯胺经异丙基化，与2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮缩合，氯化锌催化的分子内环合，在Vilsmeier反应条件下与3-(N-甲基-N-苯基)丙烯醛反应合成得到目标物质，四步反应总收率为54%[1]。

应用

氟伐他汀钠(Fluvastatin Sodium)是由瑞士Sandoz公司(现诺华制药公司)研制的首个全合成的甲基戊二酰辅酶A(HMC‑CoA)还原酶抑制剂类降血脂药物，1994年FDA批准其胶囊上市， 2001年批准其缓释片剂上市，氟伐他汀具有结构相对简单、作用具有选择性和不良反应发生率低等优点，是一种优良的降血脂药。氟伐他汀能直接抑制肝脏的HMG‑CoA还原酶，且其体内的羟基代谢物仍有抑酶作用，用于治疗饮食调节无效的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。1997年，氟伐他汀钠被引入中国，商品名为来适可，现已进入中国国家医保名单，被喻为国产他汀类最具有潜力的产品之一。本篇所述化合物(E)-3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-异丙基-1H-吲哚-2"-基]-2-丙烯醛是合成该药物的重要原料[2]。

具体地，采用有机锌试剂和(E)-3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-异丙基-1H-吲哚-2"-基]-2-丙烯醛在温和条件下反应制备氟伐他汀钠关键中间体。该发明提供的合成氟伐他汀钠关键中间体的方法，具有绿色高效，成本低廉，易于工业化应用等优点[2]。

此外，文献还报道了一种丙烯醛衍生物的新用途，具体为3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-异丙基-1H-吲哚-2"-基]-2-丙烯醛衍生物在制备检测细胞内pH的荧光探针中的应用，以及在细胞成像中的应用。该衍生物在水溶液中，以365nm激发，528nm处有发射，随着pH值的降低，528nm处的发射峰降低，478nm处出现新的发射峰，溶液荧光由绿色变为蓝色。该探针具有较大的Stokes位移,对H⁺灵敏度高，选择性好，对pH变化成比率型响应。该探针细胞穿透性强，很适合检测细胞内pH变化和用于细胞成像[3]。以该研究为启发，可以针对性的开展手性拆分物质(E)-3-[3'-(4"-氟苯基)-1'-异丙基-1H-吲哚-2"-基]-2-丙烯醛的探针应用研究。

参考文献

[1]陈卫平,廖永卫,杨根金.(E)-3-〔3-4-(氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基〕-2-丙烯醛的合成[J].中国药物化学杂志, 1998, 8(1):4.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.1998-01-014.

[2]陈俣,刘晶,李丹君,等.氟伐他汀钠关键中间体的合成方法:CN202210573188.3[P].

[3]南明,牛卫芬,樊丽,等.一种丙烯醛衍生物的新用途.2017.