介绍
(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐是合成伏立康唑（一种非常好的治疗深部真菌感染药物）的中间体。化学式为C16H13ClF3N5O。外观为米白色粉末。
图一 (2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐
合成
第一步：催化剂的制备，向500mL三口烧瓶中加入200目锌粉（25g，385mmol）、铅粉（1g，9.4mmol）、二碘化钐（SmI₂，4g，9.9mmol）、NHC-III（7g，20.8mmol）和四氢呋喃（THF，150.0mL），在室温下搅拌均匀。反应烧瓶用氮气置换至少3次。将单质碘（I₂，16g，31.5mmol）溶解在50mL四氢呋喃溶液中，用恒压滴液漏斗将其滴加入反应烧瓶中，控制反应温度在30-40℃（可通过加快滴加速度来控制），剩余约10mL碘的四氢呋喃溶液暂不滴加。在该温度下继续搅拌20分钟。20分钟后，降低温度，将反应温度控制在-5℃。
第二步：(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的制备，将4-（1-溴乙基）-5-氟-6-氯嘧啶（26.8g，120mmol）和1-（2,4-二氟苯基）-2-（1H-1,2,4-三唑基）乙酮（34.4g，144mmol）溶解在100mL四氢呋喃中，加入恒压滴液漏斗，与之前剩余的碘的四氢呋喃溶液混合。将混合液滴加入反应瓶中，控制反应温度在-5-0℃。注意，滴加过程中要保持连续滴加，不可中断。滴加完成后，在-5℃下继续搅拌1小时。反应结束后，向反应烧瓶中快速滴加冰醋酸（20mL）和水（80mL），在5-10℃下继续搅拌30分钟。搅拌30分钟后进行过滤，收集滤液并浓缩至干。然后加入200mL乙酸乙酯，用2M盐酸调节pH至约1。经过多次萃取洗涤，然后浓缩至约100mL，接着加入16mL异丙醇氯化氢溶液（7mL/g），立即有固体析出。在25℃下搅拌2小时，然后置于5℃下搅拌约10小时。过滤，得到(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐，产率为87%[1]。
图二 (2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇盐酸盐的合成
参考文献
[1]怀化学院.伏立康唑及其中间体的合成方法:201911199631.X[P].2020-01-24.