背景技术
钆布醇是一种用于磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂，钆布醇具有高弛豫率,这使得其拥有优异的图像质量,并具备使用剂量小的实用优点。在钆布醇的生产过程中,不可避免的会产生各种杂质,其可能来源于钆布醇合成过程中发生的副反应或者来自于原料,或可能产生于制剂的生产/储存过程中。一般情况下无法通过工艺优化来完全控制所有的杂质,而药品不良反应往往与其中的杂质相关。杂质研究及控制是药品安全保证的关键要素,风险控制的重要体现。钆布醇中的杂质,尤其是相关杂质的种类和浓度,需要对其进行监控从而控制钆布醇的质量。例如,轧特醇杂质 B(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-Gd络合物)是钆布醇中需要重点控制的相关杂质之一,现行质量标准要求其限度为0.03%。
因此,获得高纯度轧特醇杂质 B有助于对钆布醇进一步评估控制。然而,现有轧特醇杂质 B报道的方法较少,主要有两种方法制备,其一为公开号为CN1251094A的中国专利文献报道的利用轮环滕宁为起始物料经羧甲基化反应、水解反应得到。另一种方法为通过钆布醇制备过程中通过色谱纯化获得。
现有方法在制备轧特醇杂质 B的效率、收率以及纯度的方面均需要提升。
制备方法[1]
取10g轮环滕宁(M1)、加入20mL纯化水搅拌溶清。另取16.5g氯乙酸(3.0eqv)溶于16mL纯化水中,于-5℃加入8.0g一水合氢氧化锂,搅拌溶解,将氯乙酸锂溶液室温下滴加至轮环滕宁(M1)溶液中。滴加结束,升温至65℃,3小时内分批加入约5g一水合氢氧化锂，,控制反应体系pH大于9。继续反应2小时,反应结束,降温至室温,用盐酸调节pH为3.5.缓慢加入200mL乙醇,有大量固体析出,过滤,滤液减压除去溶剂得轧特醇杂质 B粗品12g(HPLC纯度80%)。
取12g轧特醇杂质 B粗品加入12mL纯化水搅拌溶解,加入10g氧化钆,升温至95℃,反应4小时，冷却至室温,用一水合氢氧化锂调节至Ph=7.05,滴加120mL乙醇,升温回流,搅拌析晶5小时,降温至室温,过滤,真空干燥得轧特醇杂质 B 6g。
参考文献
[1]嘉实(湖南)医药科技有限公司. 一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的制备方法:CN201811496403.4[P]. 2019-02-15.