背景技术
异丙托溴铵的化学名为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，以其一水合物使用。异丙托溴铵为抗胆碱类药,具有较强的对支气管平滑肌的松弛作用,对慢性阻塞性肺部疾病有平嘴作用,其作用较明显,起效快,持续时间较长，异丙托溴铵还具有控制黏液腺体的分泌及改善纤毛运动的作用,从而减少了痰液阻塞以改善通气,同时痰液的减少也减轻了对支气管的刺激所引起的支气管痉挛。异丙托溴铵相关物质A是异丙托溴铵在生产或储存过程中可能产生的杂质之一，也可以作为其制备中间体，其化学名为(1R,3R,5S,8R)-3-羟基-8-异丙基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物，英文名：N-isopropyltropinium，CAS号：58005-18-8，也被称为N-异丙基托品鎓溴化物。
制备方法
向N-异丙基托品醇（1.00g，6mmol）的乙腈溶液中，加入2N甲基溴的乙醚溶液（11.8mL，23.6mmol）。将该混合物搅拌5天。通过薄层色谱（TLC）监测反应进程（展开剂：正丁醇-水-冰醋酸，体积比4:3:1）。减压除去溶剂后得到粗品固体。经甲醇重结晶后，得到1.45g异丙托溴铵相关物质A为白色固体，产率为93%，纯度为98.6%。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ：4.04(q,2H)，3.9(m,2H)，2.83(s,3H)，2.57–2.47(m,4H)，2.31-2.28(m,4H)，1.88(d,J=16.4Hz,2H)，1.32(dd,J=6.4Hz,6H)[1]。
应用
专利CN201710089045.4提供的一种制备异丙托溴铵的新方法中，异丙托溴铵相关物质A作为中间体进一步反应如下：在反应瓶中加入60ml甲苯,25-23度条件下加入0.132g甲醇钠,反应加热至109-115度，蒸馏出20ml甲苯,加入取10g异丙托溴铵相关物质A(化合物(II)),加入60ml甲苯,另取5.6g α-甲酰苯乙酸甲酯,加入60ml甲苯配成溶液,双滴加入反应瓶,滴加完毕,蒸馏出溶剂,准备50ml新鲜甲苯,缓慢滴加同时,蒸出反应液甲苯,反应3h,蒸出甲苯,直至残留20ml浆状溶液,降温至25-30度,搅拌12h,过滤,干燥6h,得化合物(V)10.4g,收率65%[2]。
参考文献
[1]IRINA TSYSKOVSKAIA, MUSTAPHA KANDIL, YVES BEAUMIER. Synthesis of Ipratropium Bromide-Related Compounds[J]. Synthetic Communications,2007,37(1/3):439-446.
[2]杭州百诚医药科技股份有限公司. 一种制备异丙托溴铵的新方法:CN201710089045.4[P]. 2017-08-11.