背景技术
尼罗替尼是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市商品名Tasigna，临床用于伊马替尼治疗无效的慢性粒细胞白血病。3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(如下图式II所示化合物)是合成尼罗替尼的关键中间体，针对该中间体的制备现有技术多数以3‑溴‑5‑三氟甲基苯胺为原料，在CuI，配体(如8‑羟基喹啉，L‑脯氨酸，N,N‑二甲基甘氨酸，N,N'‑二甲基乙二胺等)碱(如碳酸钾，碳酸铯等)存在下与过量4‑甲基咪唑发生Ullmann偶联反应而获得。
但这种制备方法存在如下两个问题：1)反应过程中会生成近10％水平的5‑位异构体杂质以及0.2～0.3％的乙基同系物杂质，两个杂质一旦在该中间体中高水平残留，会导致尼罗替尼原料药有关物质不合格；2)反应使用10～30％摩尔量的碘化亚铜为催化剂，处理不当会导致大量的铜离子残留在该中间体中，导致该中间体炙灼残渣远高于0.10％，最终可能使尼罗替尼API铜元素超标。
为确保中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺质量满足生产尼罗替尼原料药的使用要求，需要针对中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺偶联反应后的粗品开发合适的精制纯化方法，以将该中间体中5‑位异构体杂质及乙基同系物杂质控制在0.10％以下，同时炙灼残渣控制在0.10％以下。
纯化方法[1]
S1一精：将3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺中间体偶联反应浓缩物(48g)与N,N‑二甲基甲酰胺(溶剂A，96mL，2Vol)和水(溶剂B，480mL，10Vol)混合，加入乙二胺四乙酸二钠(0.5eq，33.48g)及25％浓氨水(36mL，0.75Vol)，升温至80～90℃搅拌4小时， 随后降温至25～35℃，保温2小时后过滤，清水淋洗至滤液pH≤9，然后抽滤至含水量低于30％后收料得到3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺中间体一精粗品湿品48g；
S2成盐：将上步全部湿品与反应溶剂2‑丁酮(溶剂C，240mL，5Vol)混合，升温至60～65℃，滴加盐酸调节体系pH＝2～3，随后缓慢降温析晶，最终降温至‑5±2℃，保温3～5小时后过滤，‑10～‑5℃预冷的溶剂2‑丁酮(24mL，0.5Vol)淋洗，真空烘干，收料得到3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺中间体的单盐酸盐40.8g，为类白色固体；
S3游离精制：将上步3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)苯胺单盐酸盐全量与乙酸异丙酯(溶剂D，408mL，10Vol)混合，升温至70～80℃，滴加碳酸氢钠(18g)与水混合溶液(200mL)调节体系pH≥10，静置分层，收集有机相，减压浓缩至1.5倍体积，随后缓慢降温析晶，最终降温至‑5～5℃，保温3.5小时后过滤，‑10℃预冷的乙酸异丙酯(20mL，0.5Vol) 淋洗，真空烘干，收料得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺中间体合格产品33g，为类白色固体。
参考文献
[1]江苏希迪制药有限公司. 一种尼罗替尼中间体3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的精制纯化方法:CN202311835173.0[P]. 2024-05-31.