GW501516是葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)新近开发的一种可以选择性作用于PPARδ的有效配体,动物药理试验模型研究表明,GW501516能有效地治疗肥胖症,同时可通过增加高密度脂蛋白(HDL)、减少低密度脂蛋白(LDL)来有效地治疗心血管疾病。目前,GW501516正处于临床试验阶段。
合成方法[1]
1、2-乙氧甲酰基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)塞唑(4)的合成
将4-三氟甲基苯硫酰胺(2)20.50g(0.10mol)、2-氯乙酰乙酸乙酯(3)19.74g(0.12mol)与四氢呋哺200mL的混合液搅拌回流反应16h。减压浓缩，残余物用二氯甲烷100mL与冰水稀释后，碳酸氢钠溶液调至中性。分出有机层,水层用二氯甲烷萃取(100mLX2)。合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,残留物用石油醚快速分散,析出晶体。抽滤，冷的石油醚洗涤,干燥,得白色固体27.35g,收率86.8%,mp85~87℃。
2、2-羟甲基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑(5)的合成
于0℃搅拌下,将含有化合物4 15.75g(50mmol)的四氢呋喃溶液(100mL)缓慢滴加至四氢铝锂0.95g(25mmol)与四氢呋哺(50mL)的混合液中,加毕,逐渐升至室温,搅拌反应6h。冰水冷却下,用水-四氢呋喃(体积比1:10)混合液小心破坏未反应的四氢铝锂，再以盐酸酸化至pH=3。浓缩,用水分散后,二氯甲烷萃取(100mLX3),合并有机层,水洗,干燥。过滤,浓缩,得淡黄色固体12.50g,收率91.6%,mp124~126 ℃。
3、2-氯甲基-3-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻唑(6)的合成
于0℃搅拌下,将4.47g(39mmol)甲磺酰氯(MsCl)加至含有化合物5 8.19g(30mmol)、二氯甲烷250mL和三乙胺4.55g(45mmol)的混合液中。加毕,继续搅拌反应8h,加入50mL冰水，分取有机层,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩，得淡黄色固体8.14g,收率93.1%,mp60~62℃。
4、[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑]甲基]硫代]酚氧]乙酸乙酯(8)的合成
于室温搅拌下,依次将化合物6 5.83g(20mmol)、碳酸钾3.45g(25mmol)加入到2-甲基4-巯基苯酚(7)3.50g(25mmol)与乙腈250mL的混合液中,搅拌反应8h。补加碳酸钾4.66g(34mmol)和6.02g(36mmol)溴乙酸乙酯,继续搅拌反应6h。浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取(50mLX3),水洗,无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩,残留物经硅胶柱色谱分离,得白色固体8.82g,收率91.7%,mp74~76℃。
5、GW501516(1)的合成
于℃搅拌下,将2mol/L的氢氧化锂水溶液6mL(12.5mmol)滴加至含有化合物8 4.81g(10mmol)、四氢呋喃200mL与水150mL的混合液中，搅拌反应8h。加冰水稀释,以0.52mol/L硫酸氢钾水溶液调至pH=3。浓缩,残余物用二氯甲烷萃取(50mLX3),水洗,干燥。浓缩,得GW501516为淡黄色固体4.33g,收率95.6%,mp132~134℃。
参考文献
[1]李连冬,张彬,张隽,等. PPARδ激动剂GW501516的合成研究[J]. 中国药物化学杂志,2006,16(5):289-291. DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2006.05.007.