背景及概述
罗氟司特(Roflumilast，Daxas)是由ForestLab的子公司生产上市的第一个磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，分别被欧盟和美国于2010年7月6日和2011年2月24日批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。罗氟司特为选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，其避免了第一代PDE4抑制剂的胃肠副作用，表现出了良好的疗效和安全性，是近十年来首次获得欧盟批准的新一类慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗药物。4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛是合成罗氟司特的关键中间体，本文简述其制备工艺。
性质及应用
4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛是一种固体，具有白色到淡黄色的颜色。它在常温下具有低溶解度，可溶于有机溶剂如二氯甲烷和二甲基亚砜。
图1 4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛性状图
4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛在有机合成中被广泛用作中间体。
制备
本发明[1]公开了一种高选择性，高收率的4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛的简洁合成方法。所述的方法是以3,4-二羟基苯甲醛为原料，利用固态的二氟氯乙酸钠作为二氟甲基化试剂，在碱的作用下可以较高产率得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛。
图2 4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛合成反应式
实验操作：
在100ml圆底烧瓶中，将3,4-二羟基苯甲醛(5.1g，36.9mmol，1.0eq)、Na2CO3(11.73g，110.7mmol，3.0eg)，悬浮于250mLDMF中，加入一氯二氟乙酸钠8.57g，(56.1mmol，1.5eg)的20ml水溶液，升温到80℃反应6小时，冷至室温，将反应液用1.0M儿的盐酸调pH=5-6，用乙酸乙酯20mLx3萃取；收集有机相并用无水MgSO4干燥，再减压蒸除溶剂得到粗产品，柱层析纯化，洗脱剂乙酸乙酯:石油醚(1:20)，得单取代化合物A 4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛3.99g，收率57.5%，双取代产物0.26g，收率3.75%。
安全信息
没有特殊的有关安全数据可供参考，使用和处理4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛时需要采取适当的实验室安全措施。需要避免直接接触皮肤和眼睛，并且应在通风良好的区域进行操作。
参考文献
[1]一种4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛的合成方法.[专利]发明专利CN105732348A.中国科学院成都有机化学有限公司.申请日：2015-12-31.