技术背景
达非那新(DariFenacin),(S)-2-[1-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基]-2,2-二苯基乙酰胺,由美国辉瑞开发的选择性毒覃碱拮抗剂,主要用于治疗尿失禁，5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃是其关键中间体。
在达非那新的合成文献中,如美国专利US5096890,欧洲专利EP0388054均采用5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃为关键中间体,此中间体合成方法是:以2,3-二氢苯并呋喃为原料,经乙酰化制得5-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃,再经过两步制得2,3-二氢苯并呋喃-5-乙酸,然后氢化铝锂还原制得2,3-二氢苯并呋喃-5-乙醇,最后在四氯化碳溶剂下溴化得到目标产物。该工艺存在步骤长,需要经过5步反应,并且需要用到危险且昂贵的氢化铝锂为还原剂,在卤代烃中溴化醇易产生亚磷酯酯副产物,收率低,需要柱层析提纯后才能进行下一步反应,故成本高,不利于工业化规模生产。
合成方法
步骤一;2,3-二氢苯并呋喃-5-乙醇的合成
5-10℃下向反应瓶中加入1,4-二氧六环250ml,硼氢化钾80.7g，2,3-二氢苯并呋喃-5-乙酸71.2克的150毫升THF溶液。冰浴搅拌,温度低于20℃下,缓慢滴加127g碘的200ml THF溶液,滴毕室温搅拌2小时,60℃反应2小时,反应完毕后,加稀盐酸淬灭,反应液减压浓缩至干,加入水100ml,二氯甲烷300ml,20%NaOH 300ml静置分层,有机层用水洗。二氯甲烷连续萃取水层,合并有机层,无水硫酸镁干燥,有机层减压浓缩至干,得白色固体64.3克。收率98%。
步骤二：5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
2,3-二氢苯并呋喃-5-乙醇0.4mol,加入DMF 150ml搅拌溶清。降温-20℃,滴加三溴化磷80g,-15~-20℃滴加40%氢氧化钾至PH为4-6,结束后,升至室温。滴加水500ml,滴毕,室温搅拌1小时,过滤,滤饼分别用水100ml洗,冰甲醇100ml洗,t<50℃干燥得5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃为白色固体78克，收率86%[1]。
参考文献
[1]浙江美诺华药物化学有限公司. 一种制备达非那新中间体5-(2-溴乙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法:CN201010207209.7[P]. 2010-10-13.