简述
帕比司他(panobinostat)是首个治疗多发性骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，由瑞士制药巨头诺华公司(Novartis)研发，2015年2月通过FDA加速审批程序获得美国FDA批准上市，商品名为Farydak[1]。该物质化学名为N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-(2E)-2-丙烯酰胺，常温常压下一般表现为浅黄棕色到浅黄色粉末固体，性质较稳定。临床上，该物质是一种罕见病用药，近年来其在白血病及皮肤T细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，前列腺癌等恶性肿瘤的治疗中得到了广泛关注，具有高度特异性与选择性[2-4]。
合成方法
帕比司他可以苯肼为起始原料合成，具体地，其与5-氯-2-戊酮经缩合、分子内成环及重排反应得到2-甲基色胺(2)，继而和由(E) -4-甲基肉桂酸甲酯(3)与NBS溴化得到的(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯(4)发生N-烷基化反应制得(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐(5)，5与过量的羟胺进行酰胺化反应可制得抗肿瘤药帕比司他(1)，总收率约40％[5]。
应用
帕比司他可用于制备预防和治疗冠状病毒的药物。其中，所述的冠状病毒为新型冠状病毒SARS‑Cov‑2、SARS‑CoV、HCoV229E、NL63、OC43、HKU1和MERS‑CoV。冠状病毒所致疾病为SARS‑Cov‑2、SARS‑CoV、HCoV229E、NL63、OC43、HKU1或MERS‑CoV任一病毒引起的肺炎或其并发症。实验证实了帕比司他对新冠肺炎新型冠状病毒具有抑制作用，半数有效浓度低，具有极大潜力[6]。
此外，帕比司他在制备预防、缓解和/或治疗多发性硬化症药物方面也有应用。在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型上，帕比司他显示了很好的治疗作用，可有效地治疗疾病的病理变化和疾病的进展。其治疗作用是通过抑制中枢神经系统内小胶质细胞的增殖[7]。
有关研究
为了研究帕比司他(Panobinostat)逆转抑癌基因肝细胞粘附分子(hepatocyte cell adhesion molecule,hepa CAM)表达，协同hepa CAM抑制前列腺癌(prostate cancer,PCa)细胞生长。研究人员以不同浓度帕比司他作用于体外培养的PC3细胞为实验材料，首先采用MTT法检测帕比司他对细胞增殖的影响，RT-PCR和Western blot法检测hepa CAM，组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)以及乙酰化组蛋白H3赖氨酸9(Ac-H3K9)的表达变化。接着用不同因素处理细胞，MTT法检测细胞增殖活性，流式细胞术检测细胞周期改变，RT-PCR和Western blot法检测细胞周期调节因子cyclin D1和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的基因表达。
结果发现，帕比司他抑制PC3细胞生长与作用浓度增加和作用时间呈正相关，hepa CAM mRNA，蛋白以及细胞核中Ac-H3K9表达随帕比司他浓度升高而增高，HDAC1，HDAC3，HDAC4 mRNA和蛋白的表达随浓度升高而降低；单独过表达hepa CAM腺病毒和单独使用帕比司他组PC3细胞生长明显受到抑制且随作用时间延长抑制率增加，两者联用更为明显，差异有统计学意义(P0.05)；与单独hepa CAM腺病毒组和帕比司他组相比，两者联用S期细胞比例明显增高，差异有统计学意义(P0.05)，且可进一步下调cyclin D1，PCNA mRNA和蛋白的表达，差异有统计学意义(P0.05)。
故可得出结论：帕比司他可通过抑制HDACs活性，加强PCa PC3细胞组蛋白H3 N-端的赖氨酸残基乙酰化，逆转hepa CAM表达；hepa CAM腺病毒和帕比司他联用可通过阻滞细胞周期于S期协同抑制PC3细胞生长，作用机制可能与下调cyclin D1和PCNA的表达有关。这对揭示抑癌基因hepa CAM在肿瘤缺失的原因及为将帕比司他应用于临床治疗肿瘤提供了科学支持[8]。
参考文献
[1]王晓宇.帕比司他(Panobinostat)[J].中国药物化学杂志, 2015.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.05.016.
[2]白金卓,赵雲鹏,方浩.帕比司他合成路线图解[J].中国药物化学杂志, 2020(2):3.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2020-02-011.
[3]刘倩.帕比司他与苯并咪唑硫醚化合物的合成[J].华东理工大学, 2012.
[4]徐奇谋.抗癌药帕比司他临床应用进展[J].现代仪器与医疗, 2017, 23(4):3.DOI:CNKI:SUN:XDYI.0.2017-04-037.
[5]刘倩,江健安,冀亚飞.帕比司他的合成[J].中国医药工业杂志, 2011, 42(010):725-727.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2011.10.002.
[6]袁曙光,李红昌,崔文强,等.帕比司他在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用:202011192949[P].
[7]杜冠华,李莉,申艳佳,等.帕比司他在制备预防,缓解和/或治疗多发性硬化症药物中的应用:201911275966[P].
[8]陈娥,欧俐苹,唐敏,等.帕比司他逆转前列腺癌细胞hepaCAM基因表达机制研究[J].中国生物工程杂志, 2016, 36(6):9.DOI:10.13523/j.cb.20160602.