米洛巴林杂质03的合成与应用研究

简述

米洛巴林即米洛巴林苯磺酸盐，是由日本第一三共株式会社研发的新型的治疗周围神经病理性疼痛的药物^[1]。米洛巴林杂质03化学名称为(1R,5S,6R)-3-乙基-6-(氨甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-乙酸，分子式为C₁₂H₁₉NO₂，分子量为209.28，是一种米洛巴林合成过程中的中间体物质，结构示意图如下，物质性状未见报道。

合成方法

在米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体的相关合成报道中提及米洛巴林杂质03的合成方法，具体地，[(1R,5S,6R)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸叔丁酯在室温、酸性条件下水解后，调节pH即可得到目标产物米洛巴林杂质03。该物质以水为溶剂与苯磺酸在室温下反应可制备得到米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体。该合成方法，反应收率高，产品纯度高，操作简单，能够给米洛巴林苯磺酸盐的质量研究提供杂质对照^[2]。                

检测方法

药物分析技术领域公开了一种检测米洛巴林中间体及其杂质的方法。该方法包括采用NanoChrom Cel‑X 250mm*4.6mm，5μm作为色谱柱，色谱柱中以纤维素‑三(4‑氯‑3‑甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂，同时配合正己烷‑乙醇比例为80～90:20～10的流动相，对供试品采用衍生法进行检测，其可以有效分离米洛巴林中间体及杂质，相较于现有部分方法无法有效分离或者只能分离2个异构体的情况而言，该发明提供的检测米洛巴林中间体及杂质的方法可用于米洛巴林的合成质量控制^[3]。

应用研究

米洛巴林（MGB，Tarlige®）是一种电压门控Ca²⁺（CaV）通道α2δ-1亚基的抑制剂，用于缓解周围神经性疼痛和糖尿病神经病变。该药物的作用机制与Ca_V通道抑制以及Na_V通道衰减有关^[4]。药物的安全性和有效性方面，纯度一直是医药行业中最真实也最重要的标准。对于米洛巴林这样应用广泛的药物，任何存在的杂质，即便微量也可能导致无法挽回的后果。米洛巴林杂质03等物质可作为对照品用于药物分析与质量控制，还可用于验证分析方法的准确性、确定杂质的种类和含量、评估药物的纯度等。

参考文献

[1]陈静,袁芯,王猛.米洛巴林苯磺酸盐合成路线图解[J].中国药物化学杂志, 2023, 33(11):880-883.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.11.011.

[2]陈国华,吴斐华,张清亮.一种米洛巴林苯磺酸盐非对映异构体[(1R,5S,6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸盐的合成方法:202311649898[P].

[3]刘波静,狄维,苄德乾.一种检测米洛巴林中间体及其异构体杂质的方法:202411335651[P].

[4]Chao-Liang Wu,Chao-Wei Chuang,et,al.The Evidence for Effective Inhibition of INa Produced by Mirogabalin ((1R,5S,6S)-6-(aminomethyl)-3-ethyl-bicyclo [3.2.0] hept-3-ene-6-acetic acid), a Known Blocker of CaV Channels.DOI:10.3390/ijms23073845.