背景技术
天然前列腺素F2α广泛存在于人体各组织与体液中，卡前列腺素是天然前列腺素F2α的衍生物，比较稳定，15位甲基能延缓其在体内脱氢失活，作用较持久，并以卡前列腺素和氨丁三醇复合物形式供药用。本药具有软化和扩张宫颈、增加子宫收缩频率和收缩幅度，增强子宫收缩力的作用，具有较强的抗生育作用。适用于肌肉注射。用于中期妊娠流产、晚期足月妊娠促子宫颈成熟及引产。卡前列素氨基丁三醇亦可刺激人类胃肠道的平滑肌，当卡前列素氨基丁三醇用于终止妊娠或产后使用。但是，目前报道的前列腺素类似物的合成方法较少、条件苛刻，产率较低。
合成方法[1]
S1：将化合物1(5.7g,30mmol)和TEMPO(470mg,3mmol)溶于500mL DMA/DCM(v/v＝1: 300)中，室温下，将PhI(OAc)2(10.6g,33mmol)缓慢加到上述溶液中。反应液室温下搅拌反应6h。减压蒸掉溶剂得到黑色油状粗产品，保证没有残留的乙酸，无需纯化直接投入下一步 反应。
S2：0℃，氮气保护下，将β-羰基磷酸二甲氧基庚酯(10g,45mmol)的THF(50mL)溶液缓慢滴加至NaH(1.8g,45mmol)的无水THF(100mL)混悬液中。0℃下，上述混悬液搅拌1h后，将化合物2的THF(20mL)溶液缓慢滴加至上述混悬液中。然后，将反应温度缓慢升至室温，搅拌反应6h。待反应完全后，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到浅黄色油状物(6.4g，80％)。
S3：将化合物3(4.8g，18mmol)溶于无水DMF(100mL)中，置于0℃下，将咪唑(3.7g，54mmol)和TBSCl(22mmol，3.3g)缓慢加入到上述溶液中，然后转至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化，得到化合物4a(6.2g，90％)。
S4：在氩气保护下，-50℃下，向化合物4a(6.2g,16mmol)的THF溶液(100ml)中滴加甲基溴化镁(2.9g,24.5mmol)，滴加完毕后，保持-50℃反应6h。待反应完全后，加入饱和NH4Cl溶液(50ml)淬灭反应，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)，静置分层，水相乙酸乙酯(100ml×2)萃取，饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5a(5.1g,81％)。
S5：-78℃下，将DIBAL-H(51.6mL,51.6mmol,1.0M)缓慢滴加至化合物5a(5.1g，12.9mmol)的无水DCM(100mL)中。保持-78℃搅拌2h后，加入甲醇(10mL)淬灭反应。然后，将反应升温至室温，加入饱和NH4Cl溶液(3mL)，室温下搅拌15min，过滤除掉白色固体，滤液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
S6：0℃下，氮气保护，将溴代戊酸甲酯三苯基膦盐(6.65g,15.0mmol)混悬于无水THF(100ml)中，将叔丁醇钾(3.36g,30mmol)分批加入到上述混悬液中，保持0℃搅拌40min。将化合物6a的THF溶液滴加到上述混悬液中，滴加完毕后，转移至室温，搅拌反应4h。待反应完全后，饱和NH4Cl溶液(20ml)淬灭反应，浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，静置分层，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7a(5.1g，80％)。
S7：将化合物7a(5.1g，10.3mmol)溶于THF(100mL)中，加入LiOH水溶液(20.6mL，1M)，室温下搅拌反应2h，调节pH到3左右，乙酸乙酯萃取(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8a(4.7g，95％)。
S8：将化合物8a(4.7g，9.8mmol)溶于THF(30mL)中，将四丁基氟化铵的THF溶液(14.7mL，1M)加到上述溶液中。室温下反应2h后，停止反应，浓缩，柱层析分离纯化得到化合物9即卡前列素(3.1g，85％)。
S9：室温下，向化合物9(736mg,2.0mmol)的甲醇(20ml)中加入氨丁三醇(250mg,2.0mmol)，反应2h，浓缩，加入二氯甲烷重结晶得化合物10即卡前列素氨基丁三醇(986mg,100％)。
参考文献
[1] 南京栖云高活医药科技有限公司. 一种前列腺素类似物的制备方法:CN202010748267.4[P]. 2020-10-16.