介绍
阿伐普替尼（Avapritinib）的化学式为C26H27FN10，它是一种高选择性口服激酶抑制剂，具有对 KIT 和 PDGFRA 等靶点的精准抑制活性，精准阻断肿瘤细胞增殖信号通路，被广泛应用于多种恶性肿瘤治疗中。其主要血液学毒性可通过剂量调整或联合用药有效管理。
图一 阿伐普替尼
临床应用
治疗胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，预后极差。血小板衍生生长因子受体 α（PDGFRA）的异常激活是 GBM 发生发展的关键因素，而 PDGFRA 的染色体外 DNA（ecDNA）扩增加剧了肿瘤的异质性和侵袭性，在治疗实验中，阿伐普替尼（40mg/kg）连续 5 周治疗通过生物发光成像显示可完全抑制 HF3253 肿瘤生长，显著延长原位移植瘤模型的生存期（log rank p=0.0047），且疗效不受性别影响（成对 log rank p=0.232）。持续治疗组的生存获益更显著（log rank p<0.0001），男性小鼠的中位生存期较 5 周治疗组额外延长 4 天，但停药后 PDGFRA 阳性肿瘤在两周内快速复发，提示长期维持治疗的必要性。PDGFRA ecDNA 可作为阿伐普替尼治疗反应的预测生物标志物。
系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的髓系造血肿瘤，常与其他血液系统恶性肿瘤并存（SM-AHN），其中合并慢性粒单核细胞白血病（SM-CMML）或急性髓系白血病（SM-AML）的患者病情进展快、治疗难度大，尤其当伴随血小板减少等并发症时，治疗选择极为有限。阿伐普替尼治疗两周后患者即出现明显临床改善，淋巴结肿大完全消退，肝脾体积显著缩小，血小板计数恢复正常，血清类胰蛋白酶水平降至 42μg/L。整个治疗过程中未观察到非血液学不良反应，仅初始因血小板减少进行剂量调整，耐受性良好。低剂量 阿伐普替尼联合地塞米松可通过地塞米松提升血小板计数的作用，降低出血风险，同时协同抑制肥大细胞和单核细胞浸润[1]。
图二 血小板计数随时间和阿伐普替尼治疗的变化
SM-AML 移植后复发症
某患者携带非D816V KIT突变（p.Arg420Thr、p.Tyr418_Asp419delinsAla 等）和 RUNX1::RUNX1T1 融合基因，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后出现移植物功能不良和疾病复发，骨髓中肥大细胞（MCs）比例高达 14.06%。临床采用阿伐普替尼单药治疗，剂量从 200mg / 天逐步调整至 75mg / 天（因初始全剂量出现骨髓抑制）。治疗 14 个月后，患者达到微小残留病（MRD）阴性的完全缓解，供者嵌合率达 100%，骨髓肥大细胞比例降至 0.3%，RUNX1::RUNX1T1 融合基因和 KIT 突变均未检出，造血功能持续恢复，无需输血支持。截至 2025 年 10 月随访，患者仍维持完全缓解，无出血、认知障碍等严重不良反应[2]。
作用机制
阿伐普替尼的治疗活性源于其对靶点的高度选择性结合。作为 I 型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它可特异性结合 KIT 和 PDGFRA 的活性构象，抑制其自身磷酸化及下游信号通路（如 PI3K/Akt、MAPK）的激活，从而阻断肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。在 SM 中，无论是常见的 KIT D816V 突变还是罕见的非 D816V 突变，均能有效抑制肥大细胞的异常增殖；在 GBM 中，其对 PDGFRA ecDNA 扩增驱动的肿瘤细胞具有精准靶向作用，且 PDGFRA ecDNA 状态可作为疗效预测的关键生物标志物。
安全性与剂量调整
阿伐普替尼的主要不良反应为血液学毒性如血小板减少、骨髓抑制，但通过剂量调整或联合用药可有效管理。非血液学不良反应罕见。作为一款精准靶向 KIT/PDGFRA 的激酶抑制剂，在多种恶性肿瘤的治疗中展现出显著的临床价值。在 PDGFRA ecDNA 扩增的胶质母细胞瘤中，它通过靶向肿瘤驱动机制实现了肿瘤生长抑制和生存期延长[3]。
参考文献
[1]Abakarim O ,Jeddi R ,Rossignol J , et al. Avapritinib and corticosteroids in advanced systemic mastocytosis with tumoral CMML and associated thrombocytopenia [J]. Oxford Medical Case Reports, 2025, 2025 (12): omaf240. DOI:10.1093/OMCR/OMAF240.
[2]Mi R ,Li X ,Chen L , et al. Avapritinib in the treatment of systemic mastocytosis with associated acute myeloid leukemia after poor graft function following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a case study and review of the literature [J]. Frontiers in Oncology, 2025, 15 1728830-1728830. DOI:10.3389/FONC.2025.1728830.
[3]Berezovsky A ,Datta I ,Gurdziel K , et al. EXTH-143. Preclinical Efficacy of Brain Penetrant, Single Agent Avapritinib inPDGFRA EcDNA-amplified Glioblastoma [J]. Neuro-Oncology, 2025, 27 (Supplement_5): v372-v373. DOI:10.1093/NEUONC/NOAF201.1474.