研究背景
混合谱系白血病(MLL)蛋白是在急性白血病的临床和生物学独特亚型中突变的组蛋白甲基转移酶。MLL1基因的自发易位导致MLL‑r融合蛋白的产生，该融合蛋白与menin蛋白的相互作用导致了一系列基因簇的异常激活和白血病的发生。Menin‑MLL相互作用抑制剂属于表观遗传抑制剂，能够阻断Menin和白血病细胞中MLL融合蛋白(MLL‑r)的相互作用。SNDX‑5613（化学名称：N‑乙基‑2‑((4‑(7‑(((1r,4r)‑4‑(乙基磺酰胺基)环己基)甲基)‑2,7‑二氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)嘧啶‑5‑基)氧基)‑5‑氟‑N‑异丙基苯甲酰胺）是由Syndax公司开发的menin与MLL融合蛋白相互作用的抑制剂，药品名为Revumenib，在2019年8月22日进入I/II期临床研究，是第一款进入临床研究的Menin‑MLL抑制剂[1-3]。
合成工艺
关于SNDX-5613的合成，已有的报道中均采用间氯过氧苯甲酸或过氧化脲对嘧啶环氧化，再用三氯氧磷上氯，然后用二氮杂螺[3.5]环亲核取代，最后再与磺酰胺片段(S1)取代的方法构建相应结构。其中第一步需要用到间氯过氧苯甲酸或者过氧化脲，间氯过氧苯甲酸的使用会引起体系酸性增强，导致二芳醚断键，使该步反应收率较低且不稳定。酸性体系同样对反应和处理设备有较高要求。另外，该反应同时会产生大量间氯苯甲酸副产物。过氧化脲为管制试剂，目前市面上难以获取。第二步需要用到三氯氧磷，同样酸性过强可能导致二芳醚断键，对反应设备要求较高，并且后处理繁琐，有相当的危险性。最后一步收率过低，主要是由于二芳醚片段在该条件下易断键。另外整条合成路线为线性合成，时间成本高[1]。
为了克服上述合成工艺的缺点，研究人员提供了一种反应条件温和、操作简单、路线更合理的合成SNDX‑5613的方法[1]，包含以下步骤（流程图如下）：
（1）将化合物S1和催化剂溶于溶剂中，搅拌10～30min后加入碱和化合物3‑1，氮气保护下升温至70～80℃，反应12‑24h得到中间体3‑2；
（2）将中间体3‑2溶于溶剂中，加入酸脱保护基，得到中间体化合物3‑3；
（3）将化合物1‑1溶于溶剂中，在酸的作用下加入氧化剂氧化，在50‑70℃下反应16‑24h，得到中间体化合物2‑2；
（4）将中间体化合物2‑2溶于溶剂中，在缩合剂和碱的存在下与中间体化合物3‑3在0‑30℃下反应12‑24h，得到SNDX‑5613。
上述合成方法产率高，成本低，避免使用三氯氧磷，安全性得到了大大提高[1]。
参考文献
[1]李进,赵洪川,吕鹏,等.一种SDNX-5613的合成方法及其中间体化合物:CN202310554819.1[P].
[2]宋旭晨,黄婧,黄琳.新型menin抑制剂——瑞维美尼[J].临床药物治疗杂志, 2025(11).
[3] Issa G C , Cuglievan B , Daver N ,et al.Phase I/II Study of the All-Oral Combination of Revumenib (SNDX-5613) with Decitabine/Cedazuridine (ASTX727) and Venetoclax (SAVE) in R/R AML[J].Blood, 2024, 144(Sup1):216.DOI:10.1182/blood-2024-204375.