西多福韦（Cidofovir），又称昔多呋韦，是一种开环核苷酸类似物，主要用于抗巨细胞病毒（CMV）感染。外观呈蓬松的白色粉末状，其单水合物的最大紫外吸收波长在pH=2时为279nm。 主要作为抗病毒药物，西多福韦通过抑制病毒DNA聚合酶来发挥作用，用于治疗由巨细胞病毒引起的感染，如视网膜炎等。其合成方法涉及多步化学反应，例如以(S)-2,3-缩亚异丙基甘油醛为起始原料，经过还原、酰化、缩合等步骤制得。
合成方法
1 向混合物中加入高锰酸钾（49.4 mg，0.15 mmol）、碳酸钾（20.7 mg，0.15 mmol）、(DHQD)₂PHAL（3.9 mg，0.005 mmol）、 MeSO₂NH₂（9.5 mg，0.1 mmol）和K₂OsO₂(OH)₄（0.36 mg，0.001 mmol）加入叔丁醇与水（2:1，2 mL）的混合溶剂中，于室温下搅拌。室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物加入N-(1-烯丙基-2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-基)苯甲酰胺溶液中。于0℃下搅拌异相悬浮液12小时。通过薄层色谱监测反应进程。在0℃下加入Na₂S₂O₃终止反应。室温下搅拌反应混合物2小时。用无水Na₂SO₄干燥反应混合物。过滤反应混合物。减压浓缩反应混合物。采用闪式柱色谱法纯化产物（洗脱剂为VDCM/VMeOH=20:1-60:1），得产物西多福韦。[1]
2 将山嵛酰氯（1.13 g，3.16 mmol）加入吡啶（25 mL）中溶解的反应物（1.33 g，2.2 mmol）。室温搅拌混合物2天。加甲醇（2 mL）终止反应。蒸发溶液。残留物与甲苯共蒸发。将残留物经硅胶柱色谱（400 mL）纯化，洗脱剂为乙酸乙酯-丙酮-乙醇-水（36:6:1:1）体系，得产物西多福韦。[2]
3 在0℃下加入(R)-N-(1-(2,3-二羟基-2-(三甲基硅基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯甲酰胺(36.1 mg)的无水DMF(2 mL)溶液，以及TBAF(0.5 mL的1 M THF溶液， 0.5 mmol）的TBAF溶液（0.5 mL，1 M THF溶液）于0℃下反应。室温搅拌反应混合物18小时。用饱和水淬灭反应混合物。用乙酸乙酯三次萃取反应混合物。合并有机相，用盐水洗涤。合并有机相，用Na₂SO₄干燥。过滤合并的有机相。减压浓缩合并的有机相。粗产物经闪式柱色谱纯化（洗脱剂为VDCM/VMeOH=25:1），得产物西多福韦。[3]
参考文献
[1] Qin, Tao; et al Synthesis of Chiral Acyclic Nucleosides by Sharpless Asymmetric Dihydroxylation: Access to Cidofovir and Buciclovir Journal of Organic Chemistry (2018), 83(24), 15512-15523
[2] Krecmerova, Marcela; et al N4-Acyl derivatives as lipophilic prodrugs of cidofovir and its 5-azacytosine analogue, (S)-HPMP-5-azaC: Chemistry and antiviral activity Bioorganic & Medicinal Chemistry (2014), 22(10), 2896-2906
[3] Qin, Tao; et al Synthesis of Chiral Acyclic Nucleosides by Sharpless Asymmetric Dihydroxylation: Access to Cidofovir and Buciclovir Journal of Organic Chemistry (2018), 83(24), 15512-15523